免疫疗法助力，唤醒放疗这条好汉！

嫌PD-1单药数据不够漂亮，放疗来助力！...

过去我们往往认为放疗对远端转移没有任何作用，但随着SBRT（立体定向放疗）的出现，它能够治疗寡转移（少数的局部继发性转移，一般转移灶不超过5处），至此传统思维被打破。放疗和免疫治疗的早期实验可以追溯到2012年。早期实验

科学家们在携带三阴乳腺癌肿瘤细胞的小鼠身上做了一组实验。如下图：30只小鼠被分为6组，分别用①普通控制（左上）、②4次放疗（中上）、③5次放疗（右上）、④免疫疗法（左下）、⑤4次放疗+免疫疗法（中下）、⑥5次放疗+免疫疗法（右下）的方法进行治疗。

注：灰色为每只小鼠各自的肿瘤生长曲线，黑色为小鼠的中位肿瘤生长曲线；括号内为肿瘤完全消失的比例。



结果：可以清楚看到A图单独使用PD-1单抗或放疗对于三阴乳腺癌的小鼠模型都失败（无完全缓解）。但是PD-1与放疗的联用，加强了放疗治疗目前肿瘤以及预防继发肿瘤风险的能力。B图为小鼠接种后的第34天的肿瘤大小情况。此实验可为放疗结合免疫治疗治疗乳腺癌提供强烈依据。理论支持

放疗自20世纪初就被作为是癌症治疗的支柱之一，在最新的癌症治疗计划中，半数患者都需要接受放疗。

2014年Oncotarget刊登文章，文章指出放疗除了能杀死肿瘤细胞，还可以激活宿主的免疫系统。它改变了肿瘤微环境，从而通过增强免疫系统杀伤肿瘤。免疫药物能促进患者的抗肿瘤免疫反应。因此放疗与免疫疗法相结合理论上强强联合，会有很大的发展和应用前景。

2016年Nature Review《根治肿瘤的创新策略》文章指出，立体定向放疗可刺激免疫系统来阻止肿瘤复发和/或转移。同时，它破坏了肿瘤的支撑微环境，使得肿瘤杀伤免疫细胞更容易进入肿瘤区域；而加入外源免疫治疗后（如PD-1单抗或CTLA-4单抗），即放疗+免疫治疗，会进一步强化免疫力，降低淋巴结侵犯和远处转移，取得更高的治愈率。临床证据

2012年一篇最早发表的相关报道，立体定向放疗（28.5 Gy/3次）与伊匹单抗连用，成功治疗转移性黑色素瘤患者的椎旁转移灶。CT扫描结果不仅证实局部效果，而且放疗野外的远处病灶也明显退缩。

2013年发表在Cancer Med的一项研究发现（39）黑色素瘤脑转移患者接受伊匹单抗治疗的同时，给予全脑放射治疗（WBRT）或立体定向放射外科（SRS）的治疗，前后的中位生存期分别为3.1个月和19.9个月。



MD Anderson肿瘤中心提供了另一则案例。该患者入组该中心的放疗+免疫治疗临床研究。

患者接受免疫治疗后，选择最大的肺转移灶给予立体定向放疗，随后继续伊匹单抗治疗。图A为放疗前多发肺转移灶（黄色箭头），图B为放疗计划照射其中一个病灶，图C为放疗后1年的多发肺转移灶已完全消失。未来展望

目前，有多项免疫治疗+放疗的临床试验陆续展开。下图为2016年8月刊Nature Review《免疫治疗结合立体定向放疗ISABR——根治肿瘤的创新策略》中所列出的八项正在进行的临床试验。



图表可见，正在进行的临床试验大都处在I期，其中CTLA-4抗体Ipilimumab(伊匹单抗)协同或先后放疗的临床试验居多，PD-1抑制剂也开始进行联合用于肝癌和肺癌的治疗。

我们总感慨科技快速发展，可从科技出现到转化为明显的临床受益的时间却还很漫长。免疫治疗协同放疗，开启了放疗用于全身性疾病局部治疗的窗口。

探索免疫系统加强放疗效果还相对较新，但放疗不能再只被当做是局部治疗的方式，而应该是治疗实体瘤的系统性武器。

文章数据来自：

1.Ipilimumab and radiation therapy for melanoma brain metastases，2013; 2(6): 899–906，Cancer Medicine

2.Immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy (ISABR): a curative approach? 516 | AUGUST 2016 | VOLUME 13, Nature Review

3.Immunological interactions in radiotherapy—opening a new window of opportunity, 2016;4(3):51Ann Transl Med

4.Radiotherapy Increases the Permissiveness of Established Mammary Tumors to Rejection by Immunomodulatory Antibodies,72(13); 3163–74. 2012 AACR.

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