【Harmony研究揭晓】GLP-1a与SGLT-2i携手开创降糖治疗新纪元！
当你高呼降糖达标的时候，你是否思考过你给患者带来了什么？...
题记2——随着血糖管理模式从以血糖达标为中心向改善患者预后为中心的转化，那些只能降糖、不能改善临床预后的降糖药物终将会被边缘化。
近日，降糖治疗领域有两个令人欣喜的消息：一个是DECLARE-TIMI 58研究初步结论公布，显示SGLT-2抑制剂达格列净治疗组两终点之一心血管死亡或因心衰住院发生率显著低于对照组（其详细数据预期将于下月公布）；另一个消息是，今天刚刚揭晓了Harmony Outcomes研究结果，GLP-1激动剂阿必鲁肽（albiglutide）显著降低了主要终点事件发生率。
Harmony Outcomes研究共纳入9574例（9463例纳入最终数据分析）确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（冠心病、脑血管病或外周动脉疾病）的2型糖尿病患者，在标准治疗基础上随机分组后分别应用GLP-1激动剂阿必鲁肽（albiglutide）或安慰剂。主要复合终点为首次发生心血管死亡、心肌梗死或卒中。随访结束时结果显示，与安慰剂组相比，阿必鲁肽治疗组患者主要复合终点发生率降低22%（非劣效性p＜0.0001；优效性p=0.0006）。然而令人惋惜的是，因为经济原因，该药竟从全球撤市了（In August 2017, GSK announced that it intended to withdraw the drug from the worldwide market by July 2018 for economic reasons）。
现在，我们有必要对已经结束的关于SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂的数项降糖药物试验进行一下简要回顾：
1. 结束于2015年的ELIXA研究结果显示，与安慰剂组相比，在常规治疗基础上加用GLP-1激动剂利西拉来对主要心血管终点事件无影响。
2. 结束于2015年的EMPA-REG OUTCOME研究堪称降糖领域的破冰之旅，该研究发现，与安慰剂组相比，在常规治疗基础上加用SGLT-2抑制剂恩格列净可以使全因死亡率降低32%,使心血管死亡率降低38%，均达到统计学显著性差异。
3. 于2016年6月在ADA年会期间公布的LEADER研究结果显示，与安慰剂组相比，在常规治疗基础上加用GLP-1类似物利拉鲁肽可以显著降低2型糖尿病患者主要复合终点事件、心血管死亡与全因死亡发生率。这一研究使得利拉鲁肽成为继SGLT-2抑制剂恩格列净之后第二种被随机化临床试验证实能够产生心血管获益的降糖药物。
4. 于2016年9月公布的SUSTAIN-6研究结果显示，与安慰剂组相比，接受索马鲁肽治疗的患者主要终点事件发生率降低26%（优效性检验p=0.02）。这项研究使得索马鲁肽成为继利拉鲁肽之后第二种被证实具有心血管获益的GLP-1激动剂类药物，也是即恩格列净与利拉鲁肽之后第三种被证实具有心血管获益的降糖药物。
5. 于2017年6月公布的CANVAS研究结果显示，与安慰剂组相比，坎格列净治疗组心血管复合终点发生率降低14%（95% CI，0.75-0.97），因心衰住院风险减少33%、肾脏复合结局风险降低40%。
6. 于2017年9月公布的EXSCEL研究结果显示，艾塞那肽治疗组与安慰剂治疗组主要复合终点发生率无显著差异。次要终点（因心血管死亡、非致死性心肌梗死、致死或非致死性卒中死亡和因心衰及急性冠脉综合征住院发生率）方面，两组也未表现出显著差异。
7. 刚刚公布初步结论的DECLARE-TIMI 58研究得到阳性结果。
8. 刚刚揭晓的Harmony Outcomes研究得到阳性结果。
纵观上述8项研究，我们有理由认为降糖治疗已经进入一个全新时代，由SGLT-2抑制剂和GLP-1激动剂所引领的新型降糖药物为2型糖尿病患者带来了新希望、新生机。虽然由于研究设计、同类药物不同品种之间的作用差异、以及受试者基线特征等原因，利西拉来与艾塞那肽未能得出预期的阳性结果，但这并不妨碍GLP-1激动剂将成为具有广阔应用前景的一类降糖药。而SGLT-2抑制剂乘风破浪、三战全胜，更为其推广应用奠定了坚实的基础。
回顾历史，虽然“文迪雅事件”一波三折、遗憾重重，但它却成为推动降糖药物研发方向转型的关键因素。如果没有这一事件，现行的降糖药物审批制度以及血糖管理策略或许仍然以降糖幅度为主要依据。由此而论，文迪雅恰如一颗蜡烛，燃烧了自己，照亮了血糖管理的征途。而SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂生逢其时，不负众望，将降糖治疗带入一个全新时代。
最后，忍不住要弱弱的说一句，赶紧降价吧，为了广大患者的福祉，尽管我很理解你们的研发成本非常高。
（河北省人民医院 郭艺芳）
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