周末文摘 医疗器械风险受益评价方法及其在注册管理中的应用

 

【摘要】目的：研究医疗器械风险受益评价的思维方法及其在注册管理中的作用，为我国医疗器械注册审评审批体制改革提供参考。方法：采用系统理论和文献研究的方法，从医疗器械注册的安全有效入手，研究了产品系统评价标准，从而建立起安全有效、系统评价和风险受益评价的概念和关系。结果与结论：医疗器械系统评价的目标是安全性和有效性，评价标准是受益大于风险。风险和受益可以采用系统方法评价，主要有受益评价、风险评价及其他考虑因素，共3个方面16项要素。医疗器械风险受益评价方法可以提升安全有效评价的系统性、一致性、科学性和可预测性。医疗器械风险受益评价可以从3个方面应用于监管实践：通过审评报告应用在注册审评决策中；通过患者偏好与真实世界数据相结合应用在平衡上市前和上市后的数据要求中；通过风险受益评价方法框架，应用在分类界定、现场检查等其他监管领域。

【关键词】医疗器械；安全有效；注册；系统评价；风险；受益；患者偏好

2017年，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确了进一步深化改革的思路。对我国医疗器械监管科学实施方案进行战略研究，是促进我国医疗器械监管和产业可持续发展的关键步骤，是一件打基础、利长远的重要工作[1]。医疗器械监管是基于风险的管理，监管科学的一个特征就是科学评价风险和受益，从而有效决策[2]。因此，研究医疗器械风险受益评价，对谋划我国医疗器械监管科学发展路径，实施医疗器械审评审批体制改革具有重要的意义。

2014年出台的《医疗器械注册管理办法》明确，医疗器械注册是食品药品监督管理部门根据医疗器械注册申请人的申请，依

医疗器械风险受益评价主要包括三个方面，其中医疗器械受益评价因素4项、风险的评价因素4 项，以及其他影响风险受益因素8项[8]。

1. 医疗器械受益的评价

受益的评价主要考虑四项要素：受益的类型、受益的大小、受益的概率以及受益的持续时间。

2. 医疗器械风险的评价

风险的评价主要考虑四项要素：与器械使用有关的不良事件的严重度和类型、不良事件的概率不良事件的持续时间和假阳性或假阴性诊断结果引起的风险。

3. 在评估医疗器械可能的

受益和风险时考虑的其他因素其他因素主要考虑以下八项：证据的不确定性、以患者为中心的评估和患者报告结局、疾病的表征、患者偏好、可供选择的替代治疗或诊断、风险降低和适应证限制、上市后数据和解决临床需求的新技术。其中，患者偏好（patientpreference information，PPI）是在众多治疗的结果或其他特征中， 患者对特定方案或选项的选择意愿和接受程度会有所不同，将患者对不同治疗方案的选择意愿和接受程度进行定性定量的评估。患者报告结局（patientreportedoutcome，PRO）通常为患者自身健康状况相关的数据或信息，直接源自患者或受试者本人，而无需经过临床医生或任何其他人员的校正或解读。PRO数据可通过患者自我评估获得，也可通过他人询问来进行评估和记录，但评估者应仅记录患者的直接反应[9]。

4. 假设性示例

申报产品为一种用于治疗严重慢性疾病的植入式医疗器械。目前尚无其他治疗方案可治愈此类疾病。在临床确定性试验中，进行了单臂研究。研究的主要终点是受益的程度，例如，该研究器械与现行的标准治疗方法相比较，能够减轻受试者症状的效果[10]。临床研究结果如下：

（1）受益

基于临床研究结果分析，患者植入该器械可能所获得实质受益的概率为75%。研究已达成其主要临床终点。一般而言，患有该严重慢性疾病的患者，如果身体能够保持良好行动机能，预期寿命往往较长。然而，受试者的随访期仅为一年，因此无法确定受益的可持续时间。

（2）风险

临床研究结果显示，植入器械后，不良事件的发生率低于3%。然而，所有需采用外科手术植入的器械均有风险。就本案例而言，从文献中可知，该器械的外科植入手术并不是常规手术，死亡率为1%。此外，永久性植入物通常终生留在患者体内，并难以移除，从而可能带来额外的风险。即使是在器械未启动的停用情况下，其仍为植入状态，并且仍然存在断裂、机械故障或不良生理反应的风险（概率低于3%）。

（3）其他因素

不确定性：受试者症状改善的机理难以识别，外科植入手术是否对症状改善起到了促进作用也难以判断。受试者的随访期仅为一年，难以确定长期受益。患者植入器械后可能获得受益的概率仅为75%。患者的观点：申请人提供的数据显示，即使受益率仅有75%，大多数患者在考虑到症状的严重程度，且无有效可替代治疗方案的情下，愿意承担植入器械的风险。风险降低：植入和移除（如需要）器械的外科手术是有风险的，但如果要求由专业临床医师进行手术，风险可以被降低。

（4）综合风险受益评价

患者受益率比较高（预期使用人群的受益率约为75%）。此外，植入器械具有重大风险，且研究结果仍具有一定的不确定性。然而，对于可能获益的目标人群来说，为了能够缓解症状、改善生活质量，有些患者已经表达了愿意接受相关风险的意愿。而且，尽管风险确实存在，但如果仅允许专业临床医师操作，可以在一定程度上降低风险。最后，该器械所治疗的严重慢性疾病的替代治疗方案极其有限。因此，该器械受益大于风险。

三、医疗器械风险受益

      对监管的促进作用

医疗器械注册管理是监管的重要组成，风险受益评价对注册管理的决策，尤其是创新医疗器械或者高风险医疗器械的评价决策具有突出的价值。

1.有利于提升评价的系统性

系统是指将零散的东西进行有序的整理、编排形成的具有整体性的整体[11]。医疗器械注册评价的资料包括综述资料、研究资料、产品注册检验报告、临床评价报告、风险管理资料、说明书等，单独评价某一份资料，只能用于发现某种风险或者受益，但是难以将风险和受益整体考虑并加以权衡[12]。在注册评价过程中引入风险受益评价，可以将各个资料中呈现的风险和受益证据提炼出来，通过整体评价、临床评价和风险评价等证据，提升评价的系统性（图2）。



2. 有利于提升评价的一致性

虽然目前医疗器械注册评价也是基于产品的风险和受益，但是不同审评人员甚至不同审评机构的尺度也存在不一致的情况，因此国家在审评审批体制改革中明确提出要求，要统一注册审评的尺度。为医疗器械风险受益评价提出了统一的评价框架，这样虽然产品不同、审评人员和机构不同，但是评价都基于3个方面16项因素，有助于提升评价的一致性（图3）。



3. 有利于提升评价的科学性

医疗器械没有绝对安全，所谓的安全是相对风险而言[13]。医疗器械评价的利益相关方不仅包括行业和医疗机构人员，更直接相关的是患者。在做出批准受益风险决策时，审评机构发现相当一部分患者对受益与风险的观点表现为愿意承受非常高等级的风险以获得可能的受益，尤其是该受益可以改善生活质量的情况下。在审评创新医疗器械或高风险医疗器械时，存在风险和受益难以评估的时候，患者偏好有助于审评员做出最终决策。很多因素都可能影响患者对受益风险的看法，包括：疾病或病情的严重度、疾病的长期性和是否有替代治疗诊断方法。以前患者偏好信息对上市前审评影响极小，但最近三年，患者偏好信息越来越被重视。美国的临床机构和生产企业负责收集信息，FDA 会考虑这些信息，并且发布了如何将患者偏好信息纳入决策总结的指南。医疗器械风险受益评价通过考虑患者偏好信息等方法，提升了评价的科学性。

4. 有利于提升评价的可预测性

相比注册申报资料的要求，申请人在申报注册过程中通常更担心的是不确定性，包括审评审批时间的不确定性、审评结论的不确定性等。医疗器械风险受益评价突破以往只知审评结论的审评方式，有助于申请人了解审评机构的思路和决策依据，为提升审评审批体制改革中的公开透明提供了一条路径。同时医疗器械风险受益评价可以在一定程度上指导临床试验方案，而临床试验被公认是注册申报过程的瓶颈和最大挑战[14]；对于研发高风险且有挑战性的产品在其设计及验证阶段，企业可以通过填写受益风险评估表，自行评估产品获得上市批准的概率，让企业直接为申报做出更充分的研究和证据收集，间接节省了注册审评补充资料时间，从而提高了注册审评效率，这都是提升可预测性带来的益处。

作为一项“从0到1”的创新性工作，医疗器械风险受益评价主要面临着五个方面的挑战：一是风险受益评价如果仅仅作为指南发布，而不能在实践中得到应用和完善，其能发挥的作用将极为有限；二是风险受益评价考虑的因素和问题是科学客观的，但评价及结论很多是主观的，尤其是临床受益部分；三是风险受益评价结论的质量由所使用的科学数据及其他输入因素和数据的质量来决定；四是风险受益评价是定性的评价，如果不确定性过高，可能无法找出清晰的最佳决策；五是随着医疗器械使用情况不断变化或者有新的科学发现，可能会迫使对现有评估结果做重大更新。尽管如此，医疗器械风险受益评价为监管带来的预期价值仍然值得尝试和应用，具体建议如下：

1.在注册审评决策中应用医疗器械风险受益评价

任何方法或工具，如果想得到实际应用，必须在现有的运行机制中取得载体。其中一个范例就是，我国在2014年法规制修订过程中，引入IMDRF国际化监管理念，制定了医疗器械安全有效基本要求清单[15]。对于这类创新的方法，原国家食品药品监督管理总局将其以清单的形式，在注册申报资料的这个载体上体现。同样，医疗器械风险受益评价在现行医疗器械注册管理体制下，最好的载体就是医疗器械审评报告。一方面，审评报告是注册审评的最终决策，与风险受益评价的目标一致；另一方面，国家主张审评报告的公开，在公开信息中以风险受益评价来体现决策的科学性，也是促进监管科学发展、行业合规发展的可行思路。

2. 与真实世界数据相结合，平衡上市前和上市后的数据要求

医疗器械风险受益评价提供了3个方面16项因素的评价体系，其中患者偏好、上市后数据等方面反映了真实世界情况，从而与真实世界数据建立了连接[16]。例如，在审评创新医疗器械或高风险医疗器械时，存在风险和受益难以评估的时候，患者偏好有助于审评员做出最终决策，上市后数据有利于更全面的考虑风险受益。

3. 在分类界定等其他领域应用风险受益评价

风险受益评价提供了一种思考框架， 对于其他监管决策也是适用的。例如，FDA在推出高风险产品的风险受益评价指南后，又陆续发布了临床豁免研究决策[17]、分类决策、合规检查及执法决策[18]，以及实质性等同判定的风险受益评价指南[19]，可见风险受益评价这种思维是一种符合监管规律的底层思维，可应用范围宽广、可移植性好。我国在分类界定、临床审批、现场核查中也面临着基于风险的评估和决策，可以考虑将风险受益评价应用到这些领域的监管决策中。

美国约克大学的BrendaZimmerman和加拿大多伦多大学的Sholom Glouberman提出一种复杂性理论，将世界上的问题分为三类：简单问题、复杂问题和极端复杂问题[20]。由于医疗器械注册具有专业性、多样性和快速变化性，不属于简单问题；由于其可重现性不属于极端复杂问题；所以医疗器械注册是复杂问题。解决复杂问题的方法最常见的是标准、指导原则、规范性文件或操作规程，在医疗器械注册领域，原国家食品药品监督管理总局陆续研究制定了200多项注册指导原则[21]，以及医疗器械安全有效基本要求清单，这都是复杂问题的解决方案。相信在不久的将来，我国将发布医疗器械风险受益评价相关指导原则，这将是解决医疗器械注册这一复杂问题的创新、国际化和可推广的方法。

作者简介

李非，博士，辽宁省检验检测认证中心，主任药师/ 副院长，研究方向：医疗器械监管科学，医疗器械监管国际化研究

程茂波，博士，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，副研究员，研究方向：无源植介入医疗器械技术评价