PD-1已跻身百亿美元俱乐部，CAR-T离规模商业化还有多远？
CAR-t疗法的这几，大进展你都知道吗?...
同为细胞免疫治疗“双子星”，PD-1已有成员，跻身百亿美元俱乐部，那么CAR-T离规模商业化还有多远？
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2020年初国内CAR-T迎来双喜临门
作为肿瘤细胞免疫治疗的“新贵”，万众瞩目的CAR-t近期在国内，也迎来了新进展。
2020年2月24日，复星医药公告表示，合营公司复星凯特收到《受理通知书》（受理号：CXSS2000006国），其益基利仑赛注射液（拟定）（即抗人CD19CAR-T细胞注射液）用于成人复发难治性大b细胞淋巴瘤治疗获国家药监局，药品上市注册审评受理。截至公告日，该产品已完成用于治疗成人复发，难治性大b细胞淋巴瘤的中国境内桥接临床试验。截至2020年1月，该产品累计研发投入，约为人民币47,400万元（含专利和技术许可费用，未经审计）。
复星医药的益基利仑赛注射液，即为yescarta，由复星凯特（持股50%）从吉利德子公司Kite Pharma引进，是国内首个申报，生产的car-T疗法。
无独有偶，近期国家卫生健康委员会医药卫生科技，发展研究中心正式下发《关于重大新药创制科技重大专项2019年度实施，计划立项课题的通知》，金斯瑞子公司传奇生物联合，西安交通大学第二附属医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院申报，的“嵌合抗原受体(CAR)修饰t细胞治疗多发性骨髓瘤新药研发及，多中心临床研究”获得了国家重大新药，创制科技重大专项支持。
这是传奇生物的CAR-t细胞疗法获得的，又一权威认可。作为新中国70周年“医药产业骄子企业”，金斯瑞旗下领先的CAR-T细胞疗法领跑全球。而此前，该疗法也刚刚，获美国fda授予“突破性疗法”的认定。
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CAR-T研发篇：临床试验接踵而至，早期项目占多数
CAR-t是通过对患者自身，的t细胞进行修饰之后，再输回患者体内杀伤肿瘤细胞的，新型抗癌疗法。有先行的CAR-t临床试验数据显示该种疗法，的治疗效果显著：比如yescarta在，一项单臂、开放标签、多中心试验中评估了复发或难治性侵袭性b细胞非，霍奇金淋巴瘤成年患者中的疗效，在101名接受yescarta的，受试者中，总体客观缓解率（ORR）高达72%，完全缓解率高达51%，展现出了优秀的抗，肿瘤有效性。
因此，CAR-t被认为是唯一有，可能彻底清除癌细胞的方法，近年来全球各地，研发热情高涨，尤其是2017年美国fda，批准两款car-T产品上市前后，CAR-t研发数量更是犹如，雨后春笋般涌现。
随着全球CAR-T研发数量增多，进入临床阶段的CAR-T数量也显著增多。近四年更是每年新增百个，左右临床试验。
图表 1 全球CAR-T新增临床试验数量情况（个）
根据ClinicalTrials.Gov，截至2020年3月4日，全球CAR-t疗法临床试验登记项目，数量有498项，主要分布在中国和美国。其中，中国以超200例临床，试验居于全球榜首，占CAR-t疗法临床试验，总数的44%；美国则位居第2，占CAR-t疗法临床试验总数，的37%。
图表 2 全球CAR-T疗法临床试验数量分布
这一数据向我们展示了：一方面，在CAR-T临床试验数量方面，中国已进入全球领先行列，中美两国主导行业发展的格局，已经初步显现；另一方面，CAR-t是目前中国少有的与国际先进水平处于同一，起跑线上的先进研究领域，虽然国外已有2款CAR-T产品上市，但我国金斯瑞旗下传奇，生物的car-T紧随其后，且LCAR-B38M具备成为Best-in-Class产品的潜力。
从临床试验，适应症角度来看，CAR-t疗法的研发以临床难治之症，为主要研究方向。具体来看，目前CAR-t研发以临床尚无治愈，手段的肿瘤适应症为研究榜首，组织学类型肿瘤临床试验数量，超200例；其次为免疫系统疾病，临床试验数量190例；随后便是淋巴，组织增生性疾病（临床试验数量149例）和免疫增生性疾病（临床试验数量147例），以及临床上难以攻克，的淋巴瘤（133例）、白血病（115例）、HIV（97例）等。
图表 3 全球CAR-T疗法研发相关适应症的临床试验数量
中国和美国是全球CAR-T研发的“双寡头”，二者在适应症的分布上，存在异同。一方面，两者共同的特征都是肿瘤，研发布局最多，其次是免疫系统疾病，最少的是HIV；另一方面，由于中国的临床，试验总量超过美国，因此大部分适应症也是较明显，的中国试验数量超过美国试验数量。但注意到有个特例，即hiv美国试验数量，大大超过中国试验数量，这一定程度上是由于，国情不同导致，也表明了不同区域的新药适应症，开发存在人群差异性。
图表 4 中美CAR-T疗法研发相关适应症的布局对比
从临床进展来看，500个左右CAR-t临床试验绝大部分，尚处于临床早期。其中，Ⅰ期临床试验数量最多，占比达到42%；Ⅰ/Ⅱ期临床试验数量，占比为27%；到达Ⅱ期临床的不足6%，到达Ⅲ期临床，的更是寥寥无几（不到5例）。
图表 5 全球CAR-T疗法研发进展
从国内具体研发情况来看，除了复星凯特从吉利德，子公司kite pharma引进的益基利仑赛，已处于上市申请阶段外，进度最快的是金斯瑞旗下传奇，生物开发的lcar-B38M处于Ⅱ期临床，且在2019/01/28入组首例患者；其次是处于Ⅰ/Ⅱ期临床的药明巨诺，和南京驯鹿，分别在2019/06/11入组首例和2020/01/14首次公示；其他研究则尚处于Ⅰ期临床，或更早期。
图表 6 国内CAR-T疗法重要进展（不完全统计，截止2020年3月5日）
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CAR-T商业化篇：上市产品渗透乏力，规模商业化尚待时日
道长且阻，行则将至。经过十数年的努力，2017年，CAR-t行业终于迎来了，具有标志性的重要时刻：美国fda批准，了2款car-T细胞疗法上市！这不仅开启了人类抗癌史，的新里程碑，也打开了CAR-T细胞治疗的商业化之路。
图表 7 目前CAR-T产品的商业化情况
从2017年底上市至今，已过去2年，2款CAR-t细胞疗法的商业化，表现如何？从各公司财报披露的，数据来看，吉利德的Yescarta 2019年销售额4.56亿美元，同比增长73%；诺华的Kymriah 2019年销售额2.78亿美元，同比增长266%。
图表 8 已上市CAR-T年销售额变化趋势（百万美元）
从季度环比的角度来看，两者增速不太稳定，尤其是Yescarta，近3个季度几乎无增长，似乎与新药开始上市头几年销量逐季迅速，增长的预期不太相符。
图表 9 yescarta季度销售额变化，趋势（百万美元）
图表 10 kymriah季度销售额，变化趋势（百万美元）
目前2款产品，处于上市导入期，虽然年增速都很高，但从销售量绝对数来看，上市2年后两款CAR-t产品的合计年销售额仅，为7.34亿美元，这与PD-1上市5年后，仅其中1款产品（K药）的销量就闯入，百亿美元俱乐部有着天壤之别。并且，截止目前，尚未有第3款CAR-T产品获批上市。
造成这种现象的，原因是什么？
实际上，阻止CAR-t迅速规模化商业化，的最大阻碍在于：CAR-t是针对每个病人，量身定制的疗法，所以CAR-T疗法非常昂贵(其中Yescarta 37.3万美元，Kymriah 47.5万美元，折合人民币均，在300万元左右)，普通患者无法负担起，如此昂贵的费用，患者接受广度十分有限。因此，当前产业化的实现比较，困难。
此外，CAR-t疗法还面临，着细胞因子风暴、脱靶性、靶向细胞毒性等安全性，与疗效性问题需要解决。
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前景展望：供给端和支付端革新，带来car-T大繁荣
CAR-t作为创新性，前沿治疗手段，其临床试验结果振奋人心。尤其是在血液性肿瘤领域，CAR-T疗法疗效显著，被认为是唯一有，可能彻底清除癌细胞的方法。在传统方法疗效，有限的免疫系统疾病、HIV等疾病领域，CAR-t疗法也表现出令人欣喜，的效果。
针对这样一种能有效解决临床亟需，的颠覆性疗法，人类绝不可能被当前难以，实现集中化生产、细胞因子风暴副作用等困难羁绊住，探索的步伐。展望未来，CAR-t产业可能在以下两个方面的革新推动，下出现关键性突破：一是在供给端，技术进步带来针对当前产业化痛点难点，的有效解决方案，例如，如果能够找到第三方的，car-T细胞，进行集中生产，然后供多个病人使用，就会大大降低成本、提高药物可及性；二是在支付端，CAR-T产品可能会激发各政府主体积极探索新型创新药支付模式，比如向创新药受益，最大的美国学习，有效降低处方药物自费，支付比例，更多的以政府支出和个人医保，的形式支付，抑或与商业保险合作探索并逐步构建，创新药支付体系……
总结来说，CAR-t是目前肿瘤治疗领域最具颠覆潜力，的新兴技术之一，必定会在需求、技术、资金、政策的推动下加速，商业化进程。据Coherent Market Insights分析，预计到2028年，CAR-t疗法全球市场规模将，达85亿美元。
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