新药观察 2019年FDA批准上市新药盘点
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一、FDA批准上市新药概况
2019年，美国食品和药物管理局（FDA）共批准了48种新药上市。48个新药中，有38种新分子实体（NME）和10种生物制品（BLAs）。其中有21个孤儿药，24个药获优先评审。（详见附表一）
二、小结与概析
1、20个First-in-Class （全球首创新药）
在2019年FDA批准的48种新药中，20种（42%）为First-in-Class （全球首创新药）。这些药物通常具有不同于现有疗法的作用机制。
FDA于2019年批准的First-in-Class （全球首创新药）有：Adakveo, Balversa, Cablivi, Evenity, Givlaari, Ibsrela, Nourianz, Oxbryta, Padcev, Polivy, pretomanid, Reblozyl, Reyvow, Scenesse, Turalio, Vyleesi, Vyndaqel, Wakix, Xpovio, and Zulresso.
• 首个转移性膀胱癌靶向疗法，也是美国FDA批准的第一种专一针对FGFR激酶抑制剂（虽然有些上市的多靶点药物对FGFR也有抑制作用，但FGFR不是其主要靶点）：Balversa（Erdafitinib）片剂，用于治疗携带特定成纤维细胞生长因子受体(FGFR)基因突变的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者，具体指携带易感FGFR3 或FGFR2 基因突变和化疗期间或之后接受至少1种含铂化疗( 包括新辅助或辅助含铂化疗12个月内)的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。Erdafitinib是一种FGFR激酶的小分子抑制剂，可结合并抑制FGFR家族四种受体（FGFR1、FGFR2、FGFR3 和FGFR4）磷酸化和信号传导，抑制肿瘤细胞的点突变、扩增和融合。这是全球首个治疗转移性尿路上皮癌的靶向药物。目前，Erdafinitinib针对晚期肝癌、转移性乳腺癌、非霍奇淋巴瘤、非小细胞肺癌等多种肿瘤的治疗正处于临床试验阶段。
2019年，CDER批准的 48种新药中，21种（44%）被批准用于治疗影响20万或更少美国人的罕见或孤儿疾病。患有罕见疾病的患者通常很少或根本没有药物治疗。2019年批准的孤儿药新药有：Adakveo, Brukinsa, Cablivi, Egaten, Ga 68 DOTATOC, Givlaari, Inrebic, Oxbryta, Polivy, pretomanid, Reblozyl, Rozlytrek, Scenesse, Sunosi, TissueBlue, Trikafta, Turalio, Vyndaqel, Vyondys 53, Wakix, and Xpovio.
• Scenesse（afamelanotide），用于治疗红细胞生成性原卟啉症患者，可提供系统性光保护作用以预防光毒性。这是一种罕见的情况，由通常有助于红细胞向身体输送氧气的化学物质的过量积累引起；即使短暂的日晒也会导致皮肤疼痛。本品是α-黑色素细胞刺激激素(α-MSH) 的结构类似物。
•Turalio（pexidartinib），适用于某些成人腱鞘膜巨细胞瘤患者，是第一个FDA批准治疗不适合手术的这种疾病的新药。腱鞘膜巨细胞瘤是一种罕见的关节周围非癌性肿瘤。手术仍然是这种情况的主要治疗方法。
美国已上市孤儿药品480 种，其中中国上市184种，占比38. 33%。欧盟已上市孤儿药品115 种，其中中国上市27 种，占比23. 48%。与发达国家和地区相比，我国孤儿药上市情况尚有一定的差距。大部分的孤儿药都靠从国外进口，但进口渠道有限。在中国那么大的人口基数上，孤儿药的需求量也很大，而且国内关于孤儿药的医保制度不完善，患者要自行承担相当大的一部分费用。
国内外孤儿药疾病治疗药物在研情况对比：
- 国内外研发同步，国内已有多个品种上市，如：克罗恩病、早发性帕金森病等，其在国内外研发均相对较为成熟；
- 国内研发进展紧追国外，国内已有多个在研品种，如：多发性骨髓瘤，部分治疗药品已在中国上市，部分仍处于研发中；
- 国内研发进展远落后于国外，国外相关品种在国内均未开展研发，如：法布雷病和黏多糖贮积症。
3、热点治疗领域
从治疗领域看，2019年FDA批准新药中，抗肿瘤、神经系统、抗感染仍是热点。
共计有:
- 9个抗肿瘤药，例如阿斯利康/第一三共的Enhertu、安斯泰来的Padcev、百济神州的Brukinsa、基因泰克和罗氏共同开发的Rozlytrek及Polivy、拜耳的Nubeqa、Karyopharm Therapeutics的Xpovio、诺华的Piqray、杨森的Balversa。
- 8个神经系统药物，分别来自艾尔建、礼来、卫材等公司；
- 6个为抗感染药物，分别来自诺华、艾伯维、默沙东等公司；
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2019年FDA批准的神经系统新药（8个）
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- 全球第三款广谱不限癌种抗癌药Entrectinib(Rozlytrek,恩曲替尼)
2018年全球首款TRK抑制剂Larotrectinib（LOXO-101）的上市，成为癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑。这款不分癌症种类的广谱抗癌药开启了肿瘤治疗的新篇章，具有划时代的意义。
2019年，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib（Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101）上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。恩曲替尼是一种具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够穿过血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性（off-target activity，未达到预先设定的目标）。Entrectinib由生物制药公司Ignyta研发，2017年年底被罗氏耗资17亿收购。
- 20多年来FDA批准的首个新一类的急性偏头痛治疗药Reyvow（lasmiditan）
2019年批准了10种生物制剂，其中3种为ADC，5种单克隆抗体（mAbs），2种蛋白质。总体而言，生物制剂在药物领域的地位明显巩固，在过去五年（2015-2019年）批准的所有药物中，生物制剂占25%以上（58个：220种批准新药）。
2019年FDA批准上市的生物新药
品名
商品名
类别
适应症
Enfortumab vedotin-ejfv
Padcev
抗体偶联药物
表达结合素-4（Nectin-4）的肿瘤
Polatuzumab vedotin- piiq
Polivy
抗体偶联药物
弥漫性大B细胞淋巴瘤
Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki
Enhertu
抗体偶联药物
不能切除或转移的HER2阳性乳腺癌
Brolucizumab
Beovu
单克隆抗体
湿性老年性黄斑变性
Caplacizumab
Cablivi
单克隆抗体（纳米体）
血栓形成与血小板减少性紫癜
Crizanlizumab
Adakveo
单克隆抗体
镰状细胞贫血患者血管闭塞危象的预防
Risankizumab
Skyrizi
单克隆抗体
中重度银屑病
Romosozumab
Evenity
单克隆抗体
绝经后妇女骨质疏松
Luspatercept
ReblozylTM
融合蛋白
β地中海贫血与骨髓增生异常综合征
Prabotulinumtoxin (botulinum toxin)
Jeuveau
神经毒素蛋白
眉线暂时改善
- ADCs 抗体偶联药物取得新突破：
2019年批准的生物新药中，三种ADCs 抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugates)（ADC）的被认为是一个突破。到目前为止，2019年批准的ADC类占FDA批准的所有ADC类的近50%（3：7）。
其中Enhertu （Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）原研公司为第一三共，是由曲妥珠单抗与依喜替康衍生物组成的ADC药物。Enhertu的有效药物是拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan，它是exatecan的衍生物。2019年4月，阿斯利康与第一三共就Enhertu签署的高达69亿美金的合作协议。在Her2阳性乳腺癌患者几乎用尽了所有Her2靶向药物仍不能控制疾病进展的情况下，Enhertu依然能够使近61%的患者得到缓解，其临床价值不言而喻。其他实体瘤方面，Enhertu在胃癌中也表现出了积极的效果——2020年1月，阿斯利康宣布该药在Her2阳性胃癌上的II期临床达到临床终点。除乳腺癌和胃癌外，该药用于结直肠癌、NSLCL以及联合PD1抑制剂的临床试验均有条不紊的开展中。基于多个积极的临床数据，Clarivate预测该药2024年的全球市场将突破26亿美金，大有赶超Kadcyla之势。
图 Enhertu （Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki）的结构
2019年批准的另外两个ADC，即enfortumab vedotin ejfv（PadcevTM）和polatuzumab vedotin-piiq（PolivyTM）具有相同的结构，仅在mAb中不同。这两种药物的有效药物都是monomethyl auristatin E（MMAE）海兔毒素10的合成衍生物，这是一种海洋软体动物dolastatin海兔毒素的衍生而来的肽类，毒性太大，本身单独不能作为药物使用。MMAE也是2011年FDA批准的brentuximab vedotin（Adcetris）中所含的药物。
Enfortumab-vedotin-ejfv可用于表达结合素-4的癌症，如尿路上皮癌。Polatuzumab vedotin-piiq用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
图 enfortumab-vedotin和polatuzumab-vedotin的结构
我国正在开发ADC的本土企业中，进展最快的是百奥泰的BAT-8001，目前处于III期临床。BAT-8001的目标适应症为Her2阳性实体瘤（主要为转移性乳腺癌和胃癌）。2018年11月，百奥泰启动该药用于Her2阳性转移性乳腺癌的III期临床，预计2021年结束。此外，荣昌生物的RC-48目前处于II期临床，是同步开展临床试验数量最多的本土原研ADC——除乳腺癌外，胃癌、NSCLC、胆管癌及泌尿上皮细胞癌的临床试验也在同步开展中。除以上公司之外，国内拥有临床阶段ADC的公司还有四川科伦，苏州东曜、江苏恒瑞、浙江特瑞思等近50家企业。
随着全球ADC药物获批数量的增多，可以预见，在中国政府鼓励创新和加快临床亟需药品进入中国的政策环境下，ADC药物在中国的可及性会明显增高，这些药物的到来，将为中国的癌症患者，尤其是晚期恶性肿瘤患者带来新的选择。
- 全球首款纳米抗体药物——Caplacizumab（Cablivi）:
5、寡核苷酸类药物研发
2019年FDA批准的2个寡核苷酸分别为一个反义寡核苷酸（PMO）和一个小干扰RNA（siRNA）：
Golodirsen（Vyondys 53TM）是Sarepta开发的一种磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸。它靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，引入外显子53跳跃，旨在产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白。治疗杜兴氏肌营养不良症。
图 Golodirsen的结构
Givosiran（Givlaritm）用于治疗成人急性肝卟啉症，这是一种导致有毒卟啉分子积聚的遗传性疾病。Givosiran是一个双链siRNA，由Alnylam开发的。
图 Givosiran的结构
虽然人工合成寡核苷酸调节靶向基因表达的概念在40 年前就被提出，但是因为核酸的药动学成药性差、脱靶毒性、递药系统等技术瓶颈没有解决, 主要用于细胞或动物科研实验中的基因敲除。随着过去20年化学和生物技术的发展, 一些关键技术难题被攻克，全球迎来核酸类药物研发热潮。继化学小分子和单克隆抗体药物之后, 寡核酸药物因其在RNA水平上调控疾病基因转录翻译的独特机制, 有望填补空白治疗领域。
2016 至2019 短短3 年间, 美国FDA就批准了5个反义寡核苷酸类药物(Defibrotide、Eteplirsen、Nusinersenand、Inotersen、Golodirsen) 和2 个siRNA药物(Patisiran、Givosiran)，其调节转录翻译的机制引起制药行业关注。一些罕见、疑难疾病, 如遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性、杜氏肌萎缩症、乙型肝炎等仍然不能得到有效治愈, 核酸类药物通过基因敲除或者剪接调控机制有望填补小分子药物和单克隆抗体药物的空白治疗领域。目前全球还有50多个寡核苷酸药物处于不同的临床研究阶段，覆盖罕见病、难治愈疾病多个治疗领域。中国寡核苷酸药物的研发公司多处于起步阶段，主要集中在昆山小核酸产业基地。
6、其他重点新药
2019年获批的新药中，不乏一些高质量的创新药。有多个首个批准的新治疗药物、多个新一代药物。
最有价值的银屑病新药Skyrizi、基因疗法Zolgensma、广谱抗癌药Rozlytrek和百济神州首款FDA新药Brukinsa，同样还有多款疾病领域中的首款产品。
- 非常有价值的银屑病新药Skyrizi
获得批准后，Skyrizi将进入一个竞争十分激烈的市场，竞争对手包括Taltz、Siliq、Tremfya (guselkumab)、Ilumya (tildrakizumab-asmn,100mg/mL),等。其中，Tremfya、Ilumya是和Skyrizi类似的选择性靶向IL-23的生物疗法。Skyrizi是这类药物中疗效最好的，将有利于该药的上市推广，其Ⅲ期临床研究结果出众，接受Skyrizi治疗的患者中，银屑病免疫及严重度指数（PASI）改善90%的患者比例达到75%左右。此外，Skyrizi的优势不仅在于疗效上，还在于使用非常便利。患者在第一次使用Skyrizi后，第二次用是4周后，此后的患者每年只需要注射4次，而Tremfya需要每8周注射一次，患者经过培训后还能自行注射Skyrizi。
- 基因疗法Zolgensma--史上最贵药物
Zolgensma是一款一次性基因替代疗法，通过9型腺相关病毒（AAV9）将正常SMN1基因导入患者体内，取代缺陷型SMN1基因，从而可以有效合成功能正常的SMN蛋白。与此前FDA批准的另一款SMA基因疗法Spinraza相比，Zolgensma（AVXS-101）无论在疗效还是成本效益上都具有优势。
- 其他多个领域首款产品：
- Egaten（Novartis）：2019年2月13日，FDA批准首款治疗片形吸虫病疗法Egaten上市，用于治疗6岁以上的片形吸虫病患者。
- Zulresso（Sage Therapeutics）：2019年3月19日，FDA批准首款治疗产后抑郁症（PPD）新药Zulresso上市。
- Vyndaqel（pfizer）：2019年5月3日，FDA批准首款治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）新药Vyndaqel上市。
- Turalio（Daiichi Sankyo）：2019年8月2日，FDA批准首个也是唯一一个获准治疗腱鞘巨细胞瘤（TGCT）的药物Turalio。
- Xenleta（Nabriva Therapeutics）：2019年8月19日，FDA批准了近二十年来第一款具有新作用机制的静脉注射和口服抗生素Xenleta，适应症为社区获得性细菌性肺炎（CABP）。
- Reblozyl（Celgene&Acceleron）：2019年11月8日，FDA批准了首款治疗β-地中海贫血新药Reblozyl，β-地中海贫血主要见于地中海沿岸国家和东南亚各国，在我国南方地区高发。
- Givlaari（Alnylam）：2019年11月20日，FDA批准首款治疗成人急性肝卟啉症（AHP）的新药Givlaari上市，Givlaari先后获得EMA和FDA孤儿药认定、EMA快速审批程序资格、FDA突破疗法。
- 其他多个领域重大进展：
- Pretomanid（TB Alliance）：近40年来FDA批准的第三款抗肺结核新药，也是第一款由非盈利组织开发并且上市的肺结核新药。
- Inrebic（Celgene）：近10年来首款骨髓纤维化新药。
- Aklief（Galderma）：20多年来首个获得美国FDA批准用于治疗痤疮的类维生素A分子。
- Mayzent（Novartis）：过去15年来FDA批准的首个也是唯一一个专门批准用于活动性继发进展型多发性硬化症（SPMS）的治疗药物。Mayzent活性药物成分siponimod 西波尼莫德是一种针对1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体特定亚型的新一代选择性调节剂；Mayzent的成功至关重要，因为诺华另一款年销32亿美元的重磅MS口服药物Gilenya (fingolimod,芬戈莫德)正面临着日益激烈的竞争。行业分析师预计，Mayzent的销售峰值将高达30亿美元。
2019年是第一次有来自中国的原创抗癌药在美国FDA首秀。2019年 11月14日，百济神州开发的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂Brukinsa （Zanubrutinib，泽布替尼）获得FDA加速批准，治疗套细胞淋巴瘤患者。这是我国目前为止第一款完全由中国企业自主研发、中国首个获FDA"突破性疗法"的创新药抗癌新药，为中国原研新药出海带来了“零的突破”。
Zanubrutinib属于第二代BTK抑制剂，被不少业内人士称为"best-in-class"。第一个BTK抑制剂Ibrutinib，2018年全球总收入62.05亿美元，位列2018年全球最畅销药第8。
图 Zanubrutinib的结构式
附件：2019年FDA批准的48个新药
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