【时评】用崇高的敬意，目送磺脲类降糖药渐渐远去_【郭艺芳心前沿】

致终将老去的磺脲类降糖药！...

本来想专心致志的做高血压及相关疾病的科普，但近来糖尿病领域总是有一些不得不说的话题。无奈，还是要随手涂鸦几句。见仁见智，非喜勿喷。

新近，著名医学期刊英国医学杂志发表了一项队列研究（Suissa S, etal. Sulfonylureas as second line drugs in type 2 diabetes and the risk ofcardiovascular and hypoglycaemic events: Population based cohortstudy" BMJ 2018; DOI: 10.1136/bmj.k2693），其结论引起了广泛关注与热议。这项观察性研究共纳入77000例2型糖尿病患者，经二甲双胍治疗后血糖不能达标者联合应用磺脲类药物。结果显示，应用磺脲类药物后使心肌梗死发生率增加了26%，全因死亡率增高28%，严重低血糖事件更是大幅度增高。除此之外，缺血性卒中与心血管死亡也呈现逐一定增加的趋势。

这一研究发现再次引起人们对于磺脲类药物心血管安全性的担忧及其在降糖治疗中临床地位的思考。诚然，在过去数十年来，磺脲类药物在糖尿病治疗方面一直发挥着非常重要的作用，对于减少急性高血糖事件相关的致死致残具有不可磨灭的功绩。此类药物降糖作用强，价格低廉，至今仍是临床应用最为广泛的降糖药物之一。然而，近年来关于磺脲类药物的安全性问题的争议从未终断过，随着多种新型降糖药物的陆续问世，这种争议特别是此类药物的临床地位越来越受到关注。

发表于BMJ杂志上的这项研究结论并不令人震惊，因为多年来已有多项类似的队列研究或荟萃分析提示磺脲类药物可能会增加不良心血管事件风险。例如2013年4月17日Diabetes Obes Metab杂志在线发表的一项包括115项随机对照研究的荟萃分析发现，磺脲类药物治疗可以增加卒中和死亡风险。2006年DIABETOLOGIA (2006,49:930)发表的研究也发现，单用磺脲或联合使用磺脲类药物与二甲双胍均增加不良心血管事件风险。另一项研究（CMAJ 2006；174:169）也得到了相似结果。一项包括9项临床试验涉及10万例患者的荟萃分析也证实联合使用磺脲类药物与二甲双胍可增加糖尿病患者心血管事件住院率与死亡率（Diabetes Care 2008;31:1672）。

目前磺脲类药物是我国临床广泛使用的二线降糖药，主要用于在饮食、运动以及二甲双胍治疗基础上血糖不能得到满意控制的患者，一般不作为一线用药。不仅如此，2013年AACE糖尿病治疗流程中就建议优先选择二甲双胍、GLP-1与DPP-4抑制剂等，而提出要慎用磺脲类药物。在此后颁布的多部国际指南中，磺脲类药物的地位也被不同程度下调。不难发现，多年来在降糖治疗方面举足轻重的磺脲类药物的临床地位正在逐渐下降。

诸多迹象表明，磺脲类药物可能对心血管系统产生潜在的不利影响，其机制主要包括两方面：其一，磺脲类药物导致低血糖的风险较大，并增加严重心律失常和心肌缺血风险，这会对心脏产生直接而显著的危害；其次，磺脲类药物不仅作用于胰岛B细胞的磺脲受体，对心脏与血管的磺脲受体同样具有一定影响，并会干扰心肌缺血预适应，这可能构成此类药物对心血管系统不良影响的重要机制之一。除此之外，此类药物可以增加体重，这也是其备受诟病的缺陷之一。

目前专门针对磺脲类药物的随机化临床试验很少。四十余年前颇具争议的UGDP研究提示磺脲类药物增加糖尿病患者心血管死亡率。此后具有里程碑意义的UKPDS研究亚组分析表明，与二甲双胍治疗组相比，磺脲治疗组患者不良大血管事件风险增高。然而，新近完成的TOSCA IT研究却发现磺脲类药物与噻唑烷二酮类药物对受试者主要终点事件的影响无显著差异。即将揭晓的CAROLINA研究将采用头对头比较的方式评估利格列汀与磺脲对心血管结局的影响，将有助于进一步阐明后者的心血管效应。因此，虽然很多线索提示磺脲类药物可能对心血管系统具有潜在不利影响，但其确切作用仍有待设计更为严谨的随机化临床试验论证。

尽管如此，目前我们已经拥有更多种降糖药可供选择，特别是SGLT-2抑制剂与GLP-1激动剂不仅能够有效降糖，更能够降低2型糖尿病患者大血管事件风险。DPP-4抑制剂与糖苷酶抑制剂虽未被证实减少大血管并发症发生率，但因其良好的安全性使他们在临床应用亦日趋广泛。在此背景下，磺脲类药物的临床地位将会不可避免的的下降。

BMJ所发现的这项研究应该再次引起我们的深入思考，我们降糖治疗的最终目的是什么？是为了降低血糖、使血糖水平恢复正常或接近正常，还是为了减少高血糖相关的靶器官损害、改善患者生活质量、延长患者寿命？其答案很简单，我们治疗糖尿病的目的不仅仅在于纠正异常的血糖参数，更重要的是降低糖尿病相关心脑肾靶器官损害的发生以及与之相关的死亡和残疾。如果一种药物只能降糖但不能减少靶器官损害的发生、甚至会对预后产生不利影响，那么这种药物存在的价值就值得商榷了。

或许，曾经叱咤风云、龙骧虎步的磺脲类药物，在数年之后将会弃甲负弩。

（河北省人民医院郭艺芳）