糖尿病基因磺脲

1型糖尿病和单基因糖尿病诊断和个体化管理进展

糖尿病是危害人类健康最常见的慢性疾病之一，我国已经成为全球糖尿病患病人数增长最快的国家，18岁以上人群糖尿病患病率超过10%。...

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作者：舒画刘铭天津医科大学总医院

糖尿病是危害人类健康最常见的慢性疾病之一，我国已经成为全球糖尿病患病人数增长最快的国家，18岁以上人群糖尿病患病率超过10%。近年来，糖尿病发病年轻化也是不容小窥的公共卫生问题。根据2019年世界卫生组织（WHO）最新的糖尿病分型标准，糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、混合型糖尿病、未分类型糖尿病、特殊类型糖尿病。其中，特殊类型糖尿病中包括单基因糖尿病。单基因糖尿病主要包括青少年发病的成年型糖尿病（MODY）和新生儿糖尿病（NDM）两种类型。由于常见的1型糖尿病和单基因糖尿病具有相似的发病年龄相对较早、非肥胖体型等临床特点，因此单基因糖尿病常被误诊为1型糖尿病。研究显示，94%的罹患单基因糖尿病的儿童和青少年被误诊为1型或2型糖尿病，76%的患者接受了不恰当的治疗方案。因此，准确鉴别1型糖尿病和单基因糖尿病患者对于精准治疗意义重大。

1型糖尿病和单基因糖尿病的鉴别

参考1型糖尿病和单基因糖尿病的英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）、美国糖尿病协会（ADA）、国际儿童青少年糖尿病协会（ISPAD）、中华医学会糖尿病学分会（CDS）等多个指南，我们总结了1型糖尿病和单基因糖尿病的特点（表1）。但是，这些特点总有很多例外，不能很好地鉴别二者。例如：①起病年龄：2010~2013年中国1型糖尿病调查显示，20岁以上的新发病例占65.3%，而单基因糖尿病的某些致病基因存在外显不全，导致发病年龄晚；②体型：2010~2013年中国1型糖尿病调查显示，中国1型糖尿病肥胖发生率增加；③胰岛素/C肽水平：KCNJ11、ABCC8、INS、WFS1、PAX4等基因突变的单基因糖尿病多表现为胰岛素缺乏；④家族史：KCNJ11、ABCC8、INS等基因突变导致的单基因糖尿病多为新发突变，没有家族史。

经过特点对比，我们认为胰岛自身抗体是鉴别二者较为理想的临床指标。研究表明，胰岛自身抗体与1型糖尿病发生密切相关[1,2]，单基因糖尿病组与正常血糖组的GAD和IA-2抗体阳性率无差异（0.2 nmol/L。

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治疗

MODY3患者对磺脲类药物的治疗反应明显优于双胍类[5]。因此，磺脲类药物应该作为此型患者首选治疗药物，而不是2型糖尿病的一线治疗药物二甲双胍。此外，根据我们的经验，对于青春期的MODY患者，如果磺脲类单药治疗血糖不能完全达标，可以考虑加用胰岛素治疗，但应用磺脲类药物也能够大大减少每日胰岛素用量。另外，近期研究表明，GLP-1类似物、DPP-4抑制剂等也能够有效控制MODY3患者的血糖[9]。

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我们的工作

14例患者中，6例患者成功停用胰岛素，更换为磺脲类药物治疗，观察6~12个月血糖稳定；4例患者起始应用磺脲类药物，胰岛素用量和注射次数减少；2例患者生活方式干预控制血糖；另2例患者由于长期血糖控制不佳导致慢性并发症，继续胰岛素治疗。

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KCNJ11/ABCC8导致的NDM或MODY

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临床特征

KCNJ11/ABCC8钾通道基因突变导致的糖尿病，一般发病较早，90%在1岁以内发病，多数为新发突变。该类患者通常表现为胰岛素绝对缺乏，并以酮症酸中毒起病，很多被误诊为1型糖尿病，但患者糖尿病自身抗体（GADA、ICA等）阴性。

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治疗

首选口服磺脲类药物治疗。研究显示，对于已经应用胰岛素治疗患者，近90%可以成功更换为口服药物治疗，并且能够长期维持良好的血糖控制[4]。除了控制血糖，磺脲类药物还能够改善钾通道突变所致的神经精神运动障碍，具有额外获益[9]。

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我们的工作

2例KCNJ11导致的单基因糖尿病患者，成功更换为磺脲类药物治疗，停用胰岛素。

结语

综上，1型糖尿病和单基因糖尿病的鉴别诊断和个体化治疗取得了一些进展，仍需要进一步的研究。目前，单基因糖尿病筛查正在开展中，非常欢迎有志同道加入我们！

参考文献：

1. Diabetes Care. 2015; 38(10): 1964-1974.

2. Diabetes Care. 2020; 43(1): 169-177.

3. Diabet Med. 2011; 28(9): 1028-1033.

4. Diabet Med. 2014; 31(4): 466-471.

5. Nat Rev Drug Discov. 2011; 10(6): 439-452.

6. N Engl J Med. 2019; 381(7): 603-613.

7. Diabetes. 2020; 69(1): 121-126.

8. N Engl J Med. 2020; 382(8): 745-753.

9. 中华内分泌代谢杂志. 2019; 35(2): 165-170.

专家简介

刘铭，二级教授，博士生导师，天津医科大学总医院内分泌代谢科主任，天津市特聘教授。研究方向：胰岛功能和糖尿病发病机制；单基因糖尿病；内分泌罕见病。发表SCI论文80余篇。主持美国国立健康研究院（NIH、RO1）等国际课题7项，国家基金委重点项目2项，面上项目3项，国家重点研发子课题1项。美国NIH和英国糖尿病基金会评审专家，20余家SCI杂志评审专家、编委或客座编委。国家基金委重点和面上项目以及科技部重大项目评审专家。中华医学会内分泌学分会常委兼内分泌罕见病学组组长，中国老年医学学会内分泌代谢分会常委和胰岛研究学会副主任委员，天津市内分泌学会主任委员。

舒画，医学博士，天津医科大学总医院内分泌代谢科医师，讲师。毕业于中国人民解放军总医院暨解放军医学院。从事内分泌临床及科研工作，研究方向为内分泌代谢系统遗传性疾病如单基因糖尿病的基因诊断和临床诊治。目前主持国家自然科学基金青年项目1项，参与国家自然科学基金、天津市重大慢病防治项目（单基因糖尿病）等多项。第一作者发表SCI论文和核心期刊论文十余篇。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）