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日前，Leap Therapeutics公司宣布，该公司开发的潜在first-in-class抗体疗法DKN-01，与百济神州开发的抗PD-1抗体替雷利珠单抗（tislelizumab），以及化疗联用，在一线治疗晚期胃癌和胃食道结合部（GEJ）癌患者的2a期临床试验DisTinGuish中获得积极初步结果在接受了一个完整DKN-01疗程的患者中，客观缓解率（ORR）达到68.2%，其中携带DKK1高表达肿瘤的患者的ORR达到90%DKN-01是一款靶向DKK1的潜在first-in-class抗体DKK1在多种肿瘤中高度表达，它通过激活Akt信号通路，可以上调VEGFR2的表达，从而促进血管增生，为肿瘤的生存和增殖提供养分另一方面，它通过调节Wnt信号通路，增强髓源性抑制细胞（MDSC）的免疫抑制能力在包括胃癌和胃食道结合部癌的的多种癌症患者中，DKK1的高度表达与总生存期缩短相关而且真实世界数据显示，DKK1的高度表达与胃癌/胃食道结合部癌患者对多种化疗手段的应答不佳相关

DKK1的高度表达与总生存期缩短相关（图片来源：Leap Therapeutics公司官网）

DKN-01通过与DKK1相结合，可以降低血管增生，并且上调IFNγ，IL-15 and IL-33等关键细胞因子的水平，促进肿瘤细胞的死亡它同时可以通过激活Wnt信号通路，对MDSC细胞进行重编程，降低它们的免疫抑制活性

DKN-01的作用机制（图片来源：Leap Therapeutics公司官网）

2020年一月，百济神州与Leap Therapeutics公司达成研发合作，获得DKN-01在亚洲（日本除外）澳大利亚和新西兰的临床开发和推广的独家选择权和许可权益

在这项研究中，总计25名胃癌/胃食道结合部癌患者接受了DKN-01，替雷利珠单抗和化疗构成的一线组合疗法的治疗这些患者的肿瘤不表达HER2受体

试验结果显示，在所有接受一个完整DKN-01治疗周期的患者中，ORR为68.2%，其中，高度表达DKK1的患者的ORR为90%，DKK1表达水平低的患者的ORR为56%试验的完整数据将在本周开幕的ESMO大会上公布

组合疗法一线治疗胃癌/胃食道结合部癌患者的疗效数据（图片来源：Leap Therapeutics公司官网）

Leap Therapeutics还将与百济神州合作，在高度表达DKK1的胃癌/GFJ癌患者中，检验DKN-01与替雷利珠单抗联用，作为二线疗法的疗效和安全性

DKN-01的临床开发项目（图片来源：Leap Therapeutics公司官网）

此前，DKN-01与抗PD-1抗体Keytruda联用，在尚未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的胃癌/胃食道结合部癌患者中表现出积极的初步临床结果在DKK1高表达的患者中，DKN-01与Keytruda联用达到50%的ORR，与DKK1低表达患者相比，DKK1高表达的患者获得更长的无进展生存期和总生存期

DKK1高表达患者接受DKN-01加Keytruda治疗后获得更长的无进展生存期（图片来源：Leap Therapeutics公司官网）

DisTinGuish研究的初步数据非常可喜，它显示DKN-01与替雷利珠单抗和化疗联用，在一线胃癌/胃食道结合部癌患者中产生高缓解率 Leap Therapeutics公司首席医学官Cynthia Sirard博士说，肿瘤高度表达DKK1的患者的缓解率最高，显示这一生物标志物在预测对疗法的应答方面起到重要作用

胃癌是全球第五大常见癌症，也是第三大癌症死因在中国，胃癌是仅次于肺癌的第二大癌种它的发病数与死亡数分别占全球的44%和50%化疗在过去几十年里是一线治疗的首要选择，然而效果有限，晚期或转移性胃癌患者的5年生存期只有5%

胃癌的治疗在今年获得了重大突破，百时美施贵宝的PD-1抑制剂Opdivo获得美国FDA的批准，首次为胃癌/胃食道结合部癌患者带来一线免疫组合疗法我们期待新一代的组合疗法能够为胃癌/胃食道结合部癌患者带来更为有效的治疗选择

参考资料：

[1] Leap Therapeutics to Present New Data from the DisTinGuish Study of DKN-01 Plus Tislelizumab at the ESMO 2021 Congress. Retrieved September 14, 2021, from https://investors.leaptx.com/news-releases/news-release-details/leap-therapeutics-present-new-data-distinguish-study-dkn-01-plus

[2] DKN-01 in combination with tislelizumab and chemotherapy as a first-line therapy in unselected patients with advanced gastroesophageal adenocarcinoma (GEA): DisTinGuish trial. Retrieved September 14, 2021, fromhttps://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress-2021/dkn-01-in-combination-with-tislelizumab-and-chemotherapy-as-a-first-line-therapy-in-unselected-patients-with-advanced-gastroesophageal-adenocarcino

[3] Leap Therapeutics Company Presentation. Retrieved September 14, 2021, from https://fc949ce6-fa24-49e6-bbfd-6f920c9d5cba.filesusr.com/ugd/c343d0_0396914d915a43fab057cda07cd5f1ed.pdf

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