Siglec-15在结直肠癌治疗中的研究进展

本文来源：中华医学杂志, 2021,101(29) : 2339-2342.

DOI：10.3760/cma.j.cn112137-20201217-03378

本文引用：马瑞雅, 程健, 吴昊阳, 等.  Siglec-15在结直肠癌治疗中的研究进展 [J] .



摘要

结直肠癌（CRC）在我国发病率和死亡率逐年升高，而免疫检查点抑制剂治疗为CRC患者带来了新选择现阶段免疫治疗获益人群仅局限于微卫星高度不稳定（MSI-H）的CRC群体，现有免疫治疗中，无论是抗程序性死亡配体1（PD-L1）单抗单药使用还是联合抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）免疫点抑制剂联合用药，对于微卫星稳定（MSS）CRC群体均无明显疗效结合唾液酸免疫球蛋白型凝集素-15（Siglec-15）正常情况下仅在某些髓样细胞上表达，但在人类癌细胞和肿瘤浸润性髓样细胞表达广泛上调最新研究显示，Siglec-15有望成为当前免疫治疗肿瘤患者的全新靶点，可为抗PD-L1治疗无效的MSS型CRC患者带来免疫治疗新希望本文旨在阐述Siglec-15自身在肿瘤方面最新研究进展及CRC免疫治疗的研究近况，对Siglec-15在CRC免疫治疗方面的研究进行阐述，以期为CRC免疫治疗提供参考信息



结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是常见的恶性肿瘤之一，位列全球第三大最常被诊断的癌症，也是死亡率第二高的癌症类型［1］在我国CRC发病率和死亡率均呈逐年上升趋势，据2015年中国癌症统计数据统计显示，我国CRC发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5位［2］CRC的早期诊疗十分关键，外科手术治疗是CRC最主要的核心治疗方法，但仍有将近30%的患者在术后2~3年左右因发生远处转移而死亡；报道显示，化疗对于CRC远处转移疗效甚微或无可观疗效，反复的手术治疗和放化疗易引起肿瘤耐药和影响患者的生活质量［3,4,5,6］随着医学技术发展，免疫治疗成为肿瘤治疗领域的新兴热点，为肿瘤患者带来治疗新希望在CRC的免疫治疗研究领域，针对程序性死亡配体1（PD-L1）及其受体程序性死亡因子受体（PD-1）的研究始终是核心热点［6］2019年3月Wang等［7］的研究指出，结合唾液酸免疫球蛋白型凝集素-15（sialic acid-binding immunoglobulin-type lectin-15，Siglec-15）有望成为当前免疫治疗肿瘤患者的全新靶点本文通过总结Siglec-15免疫抑制点在CRC领域免疫治疗领域及其他疾病领域的研究进展及展望，为CRC免疫治疗方面的研究提供新信息

Siglecs是一种主要表达于细胞表面可结合唾液酸的蛋白，该因子为型凝集素的一个子集迄今已发现14种不同的哺乳动物Siglecs，它们通过细胞表面受体与配体相结合而发挥各种不同的作用［8］，可通过识别具有唾液酸结构的糖链蛋白来调节促进细胞-细胞或细胞-病原体之间的相互作用因此，Siglecs在人体先天和适应性免疫中可发挥重要调节作用2007年，相关研究团队首次报道Siglec-15的分子特征，Siglec-15被认定属于Siglec基因家族成员之一，其具有特征性唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素结构［9］2001年，与Siglec-15的N端免疫球蛋白样域相对应的人类基因组DNA序列首次公开［10］，并且相关外国研究团队将人类转录物的综合编目作为研究基础，克隆了人类Siglec-15的全长cDNA［11］Siglec-15可以调节破骨细胞分化的过程，且可作为骨质疏松症的潜在治疗靶标［12］，该因子表达于髓系细胞，但其在肿瘤发生发展过程中的免疫功能仍是未知状态Wang等［7］的研究显示，Siglec-15在体外和体内均可发挥对抗原特异性T细胞应答的抑制作用，该因子的遗传消融或抗体阻断可上调机体在肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫力并在小鼠模型中阻碍肿瘤生长，表明Siglec-15可作为正常化癌症免疫疗法的潜在靶点（一）CRC免疫治疗的研究进展

随着科技研究的发展，CRC研究领域在肿瘤的筛查和治疗方面均有进展，免疫治疗成为CRC治疗的新方向，相关免疫疗法临床试验也在开展进行中［13］值得注意的是，CRC确是免疫治疗效果较差的肿瘤之一［14］

CRC是一种多基因参与调控的基因异质性疾病，该肿瘤的发生发展机制复杂［15］在2015年，根据从不同平台获得的CRC分子基因表达谱的全面再评价和比较，专家们基于肿瘤以及浸润基质的基因表达构建制定出一个共识分子亚型（consensus molecular subtypes，CMS）分类［16］该分类中，CRC共分为四类：CMS1型为微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）免疫型，约占14%，突变负荷高，免疫浸润程度高；CMS2型为经典型，以激活肿瘤环境中Wnt和Myc通路为特征，约占37%；CMS3型为代谢型，约占13%，常有KRAS突变，癌细胞代谢途径失调为其特点；CMS4型为间质型，约占23%，特点是转化生长因子β（TGF-β）通路激活，肿瘤内炎症浸润明显肿瘤微环境中免疫浸润水平高和免疫检查点分子（CTLA-4PD-1PD-L1）的表达上调对肿瘤免疫逃逸的主要机制研究提供科学依据［17］对肿瘤环境中免疫负荷较高的CMS1CMS2型CRC使用免疫检查点抑制剂进行治疗，可逆CRC转免疫阻滞，增强上述CRC亚型的抗肿瘤免疫反应，进而发挥抗肿瘤作用但是，对于免疫浸润负荷较低的CMS2和CMS3类型CRC患者而言，探究其免疫激活缺乏的原因至关重要

2015年，研究表明具有微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）或者错配修复功能缺陷（deficient mismatch repair，MMR）的CRC患者比具有微卫星稳定（microsatellite stable，MSS）/错配修复基因正常（proficient mismatch repair，pMMR）的CRC患者对针对PD-L1/PD-1的免疫治疗受益更多，CRC免疫治疗也进入了里程碑式的MSI时代［18,19,20］MSI-H/dMMR的CRC群体约占15%；MSS/pMMR的CRC群体所占比例约占85%［21,22］前者被认为是抗PD-1/PD-L1免疫疗法的目标群体，Nivolumab 期临床试验（NCT02054806）PD-L1单抗联合 CTLA-4单抗Ipilimumab双免疫疗法最大规模的CheckMate-142研究以及荷兰的NICHE研究（NCT03026140）均表明MSI-H/dMMR的CRC群体可从抗PD-1/PD-L1免疫疗法获益［23,24,25,26,27,28］但是所占比例大的MSS/pMMR的CRC群体则在现有免疫疗法中获益较少［18,28］，因此为该群体制定有效的免疫治疗方案成为新挑战

（二）Siglec-15在肿瘤免疫治疗方面的研究

TCGA数据库的数据分析表明，人类癌症组织广泛显示出Siglec-15转录水平增加，研究者通过原位mRNA杂交和Siglec-15特异性Abs染色的实验验证了上述结论［29］Sanmamed和Chen［30］通过使用新研发的基因组规模T细胞活性阵列（TCAA）分析表明Siglec-15可以持续抑制T细胞的免疫活性，指出抗Siglec-15治疗符合正常化癌症免疫疗法的要求，该因子具有进一步研究的价值

Siglec-15在机体正常组织和各种免疫细胞亚群中的表达水平极低，但在人类多种肿瘤组织及肿瘤微环境中的基质细胞和浸润性巨噬细胞/髓细胞上表达水平上调蛋白质序列分析表明，该因子细胞外结构域包含两部分，分别为免疫球蛋白可变区（IgV）和2型恒定区（IgC2）；且该因子与B7基因家族具有超过30%的同源性，说明Siglec-15所具有免疫调节功能类似于B7家族一系列体外和体内实验表明，Siglec-15可通过调节细胞生长并促进抑制性巨噬细胞的存活和分化来对肿瘤部位T细胞免疫应答产生强效抑制作用，阻断Siglec-15可增强机体抗肿瘤免疫能力并抑制肿瘤生长值得注意的是，Siglec-15在肿瘤细胞及肿瘤浸润髓细胞中与PD-L1表达互斥，该结果提示抗Siglec-15治疗可能会让那些目前从抗PD-1/PD-L1治疗中没有获益肿瘤患者看到免疫治疗新曙光此外，小鼠实验结果表明，Siglec-15基因敲除未造成小鼠身体出现异常，证明机体正常组织上Siglec-15极低表达结论成立，且提示Siglec-15阻断疗法对机体所造成不良反应极小上述研究结果符合标准化癌症免疫治疗靶标要求，该因子的研究令肿瘤界乃至整个医学界为之兴奋［31］

Siglec-15在肿瘤免疫领域研究较少，已知该因子可以参与调节RANKL所诱导的PI3K/AKT和Erk通路，以及调控上述通路与信号适配体DAP12的关联性来调节破骨细胞分化［32］此外，Siglec-15与肿瘤相关唾液酸-Tn抗原之间可以相互作用，进而通过影响DAP12-Syk途径而增强肿瘤微环境中的巨噬细胞产生TGF-β的能力，发挥促肿瘤发生发展的功能［33］

国外的研究团队对Siglec-15在胃癌中的表达进行探索，该实验使用免疫组织化学染色法评估了71例胃癌患者肿瘤细胞的Siglec-15表达，在53例（74.64%）患者的肿瘤细胞中观察到了Siglec-15阳性表达，且与组织学分类和血管淋巴管浸润显著相关［34］国内已有研究团队对Siglec-15在肾癌和肺癌中的表达和免疫机制进行报道首都医科大学进行的肺小细胞肺癌研究共使用324个肿瘤微阵列上的肺癌外科手术样本，通过多重免疫荧光染色研究PD-L1与Siglec-15在组织中的表达与临床病理特征和总生存（OS）率以及与肿瘤浸润炎症细胞的相关性［35］结果 表明，Siglec-15在腺癌中的表达明显高于鳞状细胞癌Siglec-15表达与基质中CD8+ T细胞密度呈正相关PD-L1在肺鳞癌中的表达率高于肺腺癌Siglec-15表达与早期非小细胞肺癌的预后无关深圳市龙岗区人民医院进行的Siglec-15在肾透明细胞癌的研究结果显示，Siglec-15阳性的透明细胞肾细胞癌中，miR-7109上调LINC00973来控制Siglec-15的细胞表面丰度，参与癌症免疫抑制［36］该研究强调了LINC00973-miR-7109-Siglec-15在肾透明细胞癌免疫逃逸中的重要性，这为治疗干预和诊断/预后开发提供了重要机会此外，Wang等［7］发起的临床试验正在进行中，以测试抗人类Siglec-15 mAb（NC318）在实体瘤中的作用

（三）Siglec-15在CRC领域的研究进展

已有研究表明Siglec-15与PD-L1的表达互斥，表明这两个分子可能各自介导不同的机制调控肿瘤相关免疫抑制，Siglec-15可以以区别于PD-1/PD-L1途径的独立方式免疫抑制［31］CRC领域免疫治疗的主要受益人群目前还是局限在 MSI-H/dMMR群体，所占比例较高MSS/pMMR群体，仍期待有效免疫治疗的突破性进展［25］对抗PD-1/PD-L1免疫治疗不能获益的CRC患者，针对Siglec-15的阻断疗法可能会提供新的治疗策略，成为已有免疫治疗的重要补充治疗策略

有研究团队整合了来自TCGA的肿瘤信息和来自GTEx数据库的相关信息，对Siglec-15 mRNA的表达特征进行分析，结果显示该因子在CRC组织中表达水平高于癌旁组织Siglec-15的表观遗传学分析显示，与相邻的正常组织相比，Siglec-15在直肠腺癌组织中的DNA甲基化水平较低，Siglec-15 mRNA表达的异常增加可能是遗传改变和DNA甲基化水平降低的结果该团队还对Siglec-15 mRNA表达与肿瘤免疫微环境的关系进行评估，结果显示在直肠腺癌中，免疫细胞的组成与Siglec-15之间没有显著相关性［37］

2020年苏州大学的一项基础研究收集101例CRC癌组织和79例CRC癌旁正常组织，对其进行免疫组织化学染色，结果显示Siglec-15在结直肠癌组织的表达水平要明显高于癌旁组织同时，该研究表明，CRC肿瘤细胞的Siglec-15表达降低后，可促进p53，p21，Bax以及E-cad蛋白表达，抑制Bcl-2蛋白表达，促进结直肠癌细胞的凋亡，抑制结直肠癌细胞增殖迁移和侵袭的功能［38］该研究对Siglec-15在CRC组织中的表达特征和生物学功能进行探索，进一步提示该因子在CRC领域具有可观的免疫靶向治疗价值

（四）Siglec-15在CRC领域的研究展望

一系列实验证明Siglec-15在动物肿瘤模型中具有强效的免疫抑制作用，但该分子在人类肿瘤中的作用以及阻断Siglec-15的抗肿瘤作用尚未得到更多的研究及临床试验证实Wang等［7］指出Siglec-15是PD-L1阴性肿瘤的主要免疫抑制剂，希望Siglec-15将成为一系列免疫药物新靶标中的第一个，使对当前免疫疗法药物无反应的肿瘤患者获益

Siglec-15在CRC领域的研究有待进一步探索，内容包括：（1）期待抗人类Siglec-15 mAb（NC318）对于肿瘤免疫治疗方面的临床试验结果，尤其是CRC患者的试验结果对于MSI-H/dMMR型CRC群体和MSS/pMMR型CRC群体的实验数据进行分析探究，从而为CRC领域免疫治疗研究提供更具价值的基础信息为使MSS/pMMR型CRC患者群体受益，对于Siglec-15在肿瘤相关通路进行深入研究，将其同PD-1/PD-L1肿瘤相关通路进行比较分析，结合MSI的相关研究信息，为CRC患者免疫治疗带来突破（2）针对Siglec-15在CRC患者肿瘤组织及癌旁相关组织中的表达进行分析，结合病理学特征，对其相关性进行分析，从而为不同病理特征的CRC患者个体化治疗策略制定提供依据，以提高精准治疗准确度对于同时存在MSS/pMMR及MSI-H/dMMR两种微卫星状态的CRC患者，可制定Siglec-15联合PD-1/PD-L1免疫抑制剂的双重免疫治疗策略（3）不同患者个体肿瘤微环境的高度异质性使得肿瘤诱导的免疫缺陷也存在高度异质性，甚至同一患者单个肿瘤病变的区域间也存在异质性，这导致肿瘤治疗难度较大且情况复杂［39］对免疫负荷较低的CMS2和CMS3亚型CRC患者的肿瘤微环境进行研究，结合Siglec-15表达调控机制分析，可为CRC免疫治疗提供更多可能（4）结合已发现的热门免疫靶标（VISTATIM-3CD137等）进行联合研究［40］，探究Siglec-15与已发现的肿瘤免疫靶标间在CRC发生发展中是否存在关联及相互作用的机制关系，全面扩展研究范围（5）进行Siglec-15与传统医学中草药相结合研究，为CRC免疫领域提供更多新兴治疗策略制定依据，使更多患者受益，改善患者预后CRC领域的免疫治疗研究仍处于破冰阶段，尤其是对几乎无受益的MSS/pMMR型CRC患者的免疫治疗研究结合最新临床药物试验结果，开发全新免疫治疗方案，优化药物联合治疗模式，继续对新的免疫靶点进行不断探索，任何研究的成功都会为CRC免疫治疗领域注入新的能量和动力Siglec-15具有成为新兴免疫治疗靶点的潜力，对于目前对抗PD-L1/PD-1治疗无效的CRC患者来说，抗Siglec-15治疗的成功应用将是里程碑式的突破

所有作者均声明不存在利益冲突

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