小细胞肺癌多基因组学研究进展
本文来源:肿瘤研究与临床, 2021,33(7) : 549-552.
DOI:10.3760/cma.j.cn115355-20200910-00516
本文引用:齐静, 徐波. 小细胞肺癌多基因组学研究进展 [J] .
摘要
多基因组学测序研究开启了非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向精准治疗时代,然而,小细胞肺癌(SCLC)基因组学研究较少,目前其发病机制驱动基因尚未明确组织获取困难致瘤因素复杂疾病进展迅速化疗耐药机制不清是SCLC转化研究难以突破的主要原因因此,多基因组学测序研究对于全面解析SCLC的基因组特征明确肿瘤驱动基因以及探索药物治疗靶点显得尤为重要文章分析了SCLC已发表的多基因组学等相关研究结果,并对其临床相关性等进行了初步探讨
小细胞肺癌(SCLC)是我国肺癌常见类型之一,其发病率及在肺癌中占比呈逐渐上升趋势SCLC进展快,易复发转移,5年生存率AT颠换比率非常高,提示可能与烟草暴露密切相关[10]SCLC基因组多见非整倍体变异,如3p4q5q10q13q17p染色体结构的缺失及3q5p6p8q17q1920q基因组大片段拷贝数的增加常见的基因突变包括:TP53RB1NotchCREBBPEP300PIK3CA等,常见的基因扩增包括MYCSOX2FGFR等
2.1TP53和RB1TP53和RB1的双等位基因功能失活几乎普遍存在于SCLC,突变率高达90%~100%Meuwissen等[11]通过Cre-loxP体系敲除小鼠肺上皮Rb1和Trp53基因后,成功构建了"经典型"SCLC基因工程小鼠模型p53蛋白除与DNA序列特异性结合参与转录调节外,还广泛参与细胞周期阻滞DNA修复和细胞凋亡等多种细胞功能TP53错义突变常见于多种人体肿瘤,多提示预后不良[12]RB1主要参与调控细胞周期及细胞分化等,其高频突变仅见于SCLCRB1通过负性调控E2F家族转录活性,间接调控组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶(EZH2)基因的扩增,EZH2高表达于增殖的神经干细胞中,参与并维持神经祖细胞的特异性表达以及调节肺基底细胞与分泌型细胞之间的表型转换[13,14]SCLC体外研究发现,RB1缺失细胞的生存依赖Aurora激酶,Aurora抑制剂能在RB1缺失细胞中产生合成致死效应[15],RB1缺失还与部分肺腺癌EGFR抑制剂耐药后发生的SCLC转化密切相关[16]
2.2MYC家族促癌基因MYC(MYCMYCLMYCN)扩增约发生在15% SCLC患者中[6],作为转录激活因子驱动多种细胞周期和发育调控相关基因的表达,提示患者预后不良[17]3种MYC基因相互排斥存在,均能以不同表达模式驱动SCLC的发生发展[18]MYCT58A过表达驱动的基因工程小鼠模型与"变异型"SCLC表型一致(NEUROD1高/ASCL低),小鼠淋巴结和肝脏转移迅速,Aurora抑制剂联合化疗能明显提高肿瘤控制率并延长小鼠存活期,提示MYC扩增SCLC患者或可获益于Aurora抑制剂联合一线化疗[19]
2.3Notch信号通路约25%的SCLC患者发生Notch失活突变[8]Notch信号参与诱导细胞周期阻滞抑制NE细胞表型转化,是SCLC中的肿瘤抑制因子和NE分化的主调节因子ASCL1调控表达的δ样蛋白3(DLL3)属于Notch通路抑制性配体,在SCLC等高级别NE肿瘤中高度上调并异常表达于细胞表面[20]在复发或难治SCLC患者中应用Rova-T(DLL3靶向抗体药物偶联物)能显著提高肿瘤客观缓解率,高表达DLL3患者的疾病控制率可达89%,提示DLL3作为SCLC临床治疗的新靶点,是预测Rota-T疗效的有效分子标志物[21]
2.4PI3K信号通路约40%的SCLC患者发生了PI3K-AKT-mTOR通路的变异(6% PIK3CA,7% PTEN,13% AKT2/3,9% RICTOR,4mTOR)PI3K-AKT-mTOR通路在SCLC细胞增殖存活迁移和化疗抵抗过程中起重要作用[22]MYC家族基因扩增较少富集在PI3K-AKT-mTOR通路改变的SCLC患者中相较于顺铂,PI3K-AKT-mTOR抑制剂能明显抑制PI3K-AKT-mTOR通路突变SCLC细胞系的增殖能力[22]靶向PI3K信号可能为SCLC患者带来新的治疗选择
2.5bcl-275%~90%原发SCLC存在bcl-2蛋白的上调[23]bcl-2表达受TP53调控,TP53失活是bcl-2表达上调的主要原因[24]bcl-2抑制剂能明显诱导高表达bcl-2的SCLC小鼠移植瘤的消退[25],同时抑制bcl-2和PI3K-mTOR通路能产生协同抗肿瘤效应,相关临床试验正在复发SCLC患者中展开[26]
2.6CREBBPSCLC中组蛋白乙酰转移酶CREBBPEP300以及组蛋白甲基转移酶MLLMLL2和EZH2的突变频率均在4%~10%[6,7],以上突变可能是表观遗传调控全基因组改变的主要来源CREBBP和EP300在SCLC中起肿瘤抑制作用CREBBP缺失可降低SCLC组蛋白乙酰化水平,抑制细胞黏附基因CDH1等的转录与表达,促进上皮间质转化,加速小鼠移植瘤生长,组蛋白去乙酰化酶抑制剂可提高SCLC组蛋白乙酰化水平,恢复CDH1表达,抑制小鼠肿瘤生长[27]
2.7其他SCLC中SOX2扩增率约为15%[7,8]SOX2是维持干细胞多能性和自我更新的关键蛋白,正常分化细胞SOX2表达异常后经重编程可重新获得细胞多能性[28]肺上皮细胞SOX2过表达可增加神经祖细胞数量并促进肿瘤发生,敲低SOX2表达水平后能明显抑制SOX2扩增SCLC细胞株的增殖能力[7]TP73是TP53的同系物,13%的SCLC患者存在TP73基因突变或重排,重排产生的N末端截短的p73转录变异体对野生型p73和p53发挥了显性抑制作用,提示TP73或将成为SCLC新的潜在治疗靶点[8]50%的SCLC患者SRSF1拷贝数增加及mRNA过表达,与患者预后呈负相关[29]致瘤基因FGFR1CCNE1在SCLC中的扩增率约为6%[30]融合转录本的发现为SCLC靶向研究提供了新思路,如RLF-MYCL1融合沉默MYCL1能明显抑制RLF-MYCL1融合SCLC细胞的增殖能力[7]
三表观遗传学研究
四蛋白质组学研究
五免疫组学研究
六小结
参考文献
- ByersLA, RudinCM. Small cell lung cancer:where do we go from here[J]. Cancer,2015,121(5):664-672. DOI:10.1002/cncr.29098.
- PoirierJT, GeorgeJ, OwonikokoTK,et al. New approaches to SCLC therapy:from the laboratory to the clinic[J]. J Thorac Oncol,2020,15(4):520-540.DOI:10.1016/j.jtho.2020.01.016.
- BorromeoMD, SavageTK, KolliparaRK,et al. ASCL1 and NEUROD1 reveal heterogeneity in pulmonary neuroendocrine tumors and regulate distinct genetic programs[J]. Cell Rep,2016,16(5):1259-1272. DOI:10.1016/j.celrep.2016.06.081.
- HuangYH, KlingbeilO, HeXY,et al. POU2F3 is a master regulator of a tuft cell-like variant of small cell lung cancer[J]. Genes Dev,2018,32(13-14):915-928. DOI:10.1101/gad.314815.118.
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