具有肿瘤治愈能力的免疫疗法，是如何在120多年前诞生的？[409]

免疫治疗是利用我们自身免疫系统的力量来对抗疾病，具有惊人的治疗效果，正成为当下肿瘤治疗的核心。然后，这一最初的非手术治疗方法，早在1891年就诞生了，因为时运不济没有得到重视。让我们一起来了解那一段历史。...





威廉•科利博士（1862-1936）是纪念斯隆-凯特林癌症中心(MSK，Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的外科医生，他发明了最早的肿瘤免疫治疗。威廉•科利博士从1893年起就加入MSK，于1936年去世，他被认为是“癌症免疫治疗之父”。

免疫治疗是利用我们自身免疫系统的力量来对抗疾病，具有惊人的治疗效果，正成为当下肿瘤治疗的核心。免疫治疗的两个代表是免疫检查点抑制剂(如PD-1/ L-1)和CAR-T。美国FDA已经批准这良种几乎可以治愈治疗的疗法。

但是，肿瘤免疫疗法并非最近才有的，早在120多年前就已经有医生尝试了，这一疗法正是诞生于纪念纪念斯隆-凯特林癌症中心(简称MSK，Memorial Sloan Kettering Cancer Center)。

从悲剧到治疗突破

这一切可以追溯到一位名叫做贝西•达希尔（Bessie Dashiell）年轻女孩。 1890年夏天乘火车旅行时，贝西的手受伤了。在随后的几周里，她的手上长了一个肿块，非常痛。



威廉•科利（William Coley）的第一位癌症患者贝西•达希尔（Bessie Dashiell），以及她的朋友和未来的医学慈善家约翰•洛克菲勒二世（John D. Rockefeller Jr.）

她去看威廉•科利医生。科利当时28岁，刚刚外科毕业，在纽约市执业。科利博士对贝西的手部进行了组织活检，以希望找到感染或炎症的证据。但是，他发现贝西患上的是一种叫做“肉瘤”的侵袭性骨癌。

科利博士希望拯救这个年轻女孩，意味着需要在她的肘部进行截肢。但癌症还是无情地蔓延到她的全身，贝西于1891年1月去世，当时只有18岁。

贝西的悲惨事件深深地触动了科利博士，启发了他寻找更好的方法来治疗癌症，并使他走上了一条最终导致癌症治疗突破的道路。

寻找治疗方法

科利博士希望找到一种更好的方法来治疗夺走贝西生命的癌症恶魔。他通过翻阅15年来医院病例档案，了解其他医生是如何处理肉瘤的。有一例病人的情况引起他的注意：一名31岁的男子，因术后皮肤感染丹毒（由链球菌引起），其肉瘤完全消退。科利博士最终在纽约市下东区的一个住所找到了这位患者，七年过去了，他还活着，并且已经完全没有癌症了。

为了理解这种奇异的效果，科利博士查阅了大量医学文献，也发现了其他关于感染后癌症自发消退的病例报告。

这给了他一个想法：如果意外感染能使癌症消退，为什么不能通过有意感染来治疗癌症呢？

科利博士对一名患有颈部癌症的35岁男性进行了非传统治疗，该男子的癌症当时已经处于晚期。科利博士给他的肿瘤注射了丹毒病菌。令科利博士倍感喜悦的是，这一治疗得到了回报：该男子的癌症完全消退，他又存活了8年。

“大自然经常给我们提示她最深刻的秘密。”科利博士在1891年的这一沉思，最终使他发现了治愈肿瘤的方法。

他在随后的大部分时间，担任纪念医院(MSK肿瘤中心前生)骨肿瘤科主任，并且不断尝试这种治疗方法。因为活菌可能会比较危险，后来他从使用活菌转向使用加热杀死的细菌，这种灭活的细菌混合物被称为“科利毒素”。

在随后的近40年里，科利博士用“科利毒素”治疗了大约1000个病人，其中有部分病人相当成功。

科利博士不仅是“免疫治疗之父”，更是一名现代临床科学家。首先，他有灵感，他为他的首位转移性骨肉瘤患者的去世感到无限惋惜；其次，受这一灵感的激励，他通过文献获取可能有效的癌症治疗方法，发现关于感染可能缩小肿瘤的报告；第三，根据对文献的研究，他发展了自己的治疗理论，并且进行临床实践；最后，他经常发表相关研究报告。

时运不济

科利毕生饱受争议和批评，有时被完全排除在科学圈之外。因为他的治疗方法和患者随访的结果有很大差异，许多同行不相信会有好的治疗效果。然而，科利一直坚持他的工作。只有在最近人们重新深入认识免疫治疗的时候，他的发现才被确认是正确可行的，他的理论对我们有很多启发。

那个时候，没有人--甚至包括科利博士—能解释毒素是如何工作的，那时候人们对免疫学还一无所知。

更重要的是，科利博士在发展其免疫治疗技术的时候，正是放疗开始流行的时候。他的免疫治疗不连贯，并且似乎有些神秘，而放疗则几乎可以使每个病人的肿瘤戏剧性地缩小，这使得科利的毒素治疗相形见拙。



放射治疗，由科利博士于1902年开始在MSK医院开创。

子承父业

然而，一些忠诚的斗士坚守着。其中一位便是科利博士的儿子布拉德利•科利（Bradley Coley，1892-1961），他接替父亲担任MSK骨肿瘤科的负责人。



威廉•科利的儿子布拉德利•科利（Bradley Coley，1892-1961），他接替他父亲担任MSK骨肿瘤科的负责人。

布拉德利在20世纪40年代和50年代，用“科利毒素”对许多患者进行了治疗，经他治疗的患者，如今仍有幸存者，其中之一就是78岁的唐纳德•福利(Donald Foley)，他在13岁的时候因为患有“肉瘤”接受布拉德利•科利博士的治疗，一直活到今天。

但是这些毒素很难管理，也不容易标准化，导致其功效的问题持续存在。

同他父亲在世时遭遇放疗冲击一样，布拉德利年代发展出另一种重要的肿瘤治疗方法：化疗。同放疗一样，化疗具有强大而可预测的效果，化疗使布拉德利•科利的毒素免疫治疗进一步黯然失色。到二十世纪五十年代布拉德利退休的时候，MSK病人已经不再进行“科利毒素”治疗了。

经过科利毒素免疫治疗最后的幸存者--唐纳德•福利

78岁的唐纳德•福利(Donald Foley)无意成为医学史书的一部分。他在13岁时(1953年)被诊断患有骨癌，位于右侧胳膊上部(肱部)，他当时唯一关心的就是能否继续与他的朋友们打棒球。虽然医生试图对他保密病情，但是唐纳德后来知道，他很快就会失去右臂、甚至生命。那时，截肢术是一种常用的肉瘤治疗方法。但是唐纳德很幸运，他的医生知道MSK的布拉德利•科利博士正在进行非常规的治疗研究。

唐纳德去科利博士那里接受治疗，上午进行放疗，下午进行毒素治疗。他说，他每天都能感受到变化，感到肿瘤在缩小。科利博士通过静脉给予毒素，注射之后感到非常热，体温迅速上升，护士用冰袋帮助降温，几个小时之后温度开始恢复到正常。

唐纳德治疗了21天，然后出院，出院的时候已经感觉不到任何肿瘤了。3个月后，他再去医院接受科利博士的检查，科利博士认为不再需要任何治疗。从那以后，唐纳德治每3个月、6个月直至每5年去医院进行检查。

对唐纳德来说，免疫治疗方法成为他的救星，他成为科利毒素免疫疗法在MSK使用中最后幸存的病人之一。

保护性挖掘，并且发扬光大

如果不是他女儿海伦•科利•纳乌斯（Helen Coley Nauts）的努力，威廉•科利博士的癌症治疗新方法可能完全沉入历史深渊。海伦是布拉德利的姐姐，布拉德利和海伦都强烈地相信威廉•科利治疗癌症方法的价值。

在她父亲1936年去世后，海伦研究了她父亲的文档，并确信他的方法取得显著成果，应该进一步研究。但是，海伦•科利•纳乌斯因为缺乏医学文凭，遭到更广范围专家的围攻。

这时，MSK迎来一位免疫学领域的新秀，劳埃德•古德(Lloyd Old)，他于1958年加入MSK (1973年至1983年担任研究主任)。古德博士对海伦决心重整评价她父亲治疗方法的工作很有兴趣，决心进一步研究科利治疗。



劳埃德•古德（1933-2011），MSK癌症免疫专家，和威廉•科利的女儿--癌症研究所的创始人海伦•科利•纳乌斯（Helen Coley Nauts）。

古德博士的加入，极大地帮助了海伦争取免疫系统和癌症研究方面的资助。她在1953年创立癌症研究所(http://www.cancerresearch.org/)。 该研究所成立之初就致力于肿瘤免疫治疗方面的研究。该研究所实际上是一个研究基金，为学生、博士及研究人员提供研究经费，并设立多种研究奖金，在全球范围内具有重大影响，特别是肿瘤免疫治疗领域。

古德博士不幸于2011年去世。他曾经发明卡介苗(BCG，Bacillus Calmette-Guérin)，经FDA批准用于治疗膀胱癌。卡介苗是由减毒牛型结核杆菌悬浮液制成的活菌苗，具有增强巨噬细胞活性，加强巨噬细胞杀灭肿瘤细胞的能力，活化T淋巴细胞，增强机体细胞免疫的功能。专家认为，科利的毒素可能与卡介苗的作用方式类似，即通过激发人体对抗细菌，启动对癌症的免疫应答。

免疫疗法已经有一个多世纪的历史了，这是第一个非手术治疗癌症的方法，100多年后成为时下最为成功、最为耀眼的肿瘤治疗方法，这个方法诞生于MSK。

参考资料

1. https://www.mskcc.org/blog/immunotherapy-revolutionizing-cancer-treatment-1891
2. https://www.cancerresearch.org/patients/what-is-immunotherapy/featured-stories/donald-f
3. https://www.cancerresearch.org/we-are-cri/cri-impact
4. https://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_Research_Institute
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1888599/
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1428624/pdf/annsurg01156-0040.pdf

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