妊娠期营养怎样影响后代糖脂代谢异常

近年来，糖尿病在全球范围内广泛流行，中国糖尿病的患病率更是逐年升高，已成为危害公众健康的重要问题。...





点上方蓝字”idiabetes“关注我们，

然后点右上角“…”菜单，选择“设为星标”

随着对糖尿病发病机制认识的不断深入，生命早期不良营养环境（包括孕期肥胖、营养不良或过剩以及妊娠期糖尿病等）在糖尿病发病中的作用受到越来越多的重视。生命早期是胎儿生长发育极其关键的时期，大量研究表明，不良的孕期发育环境会显著增加成年期患糖尿病、肥胖和心血管疾病等慢性代谢性疾病的风险。这种早期发育微环境对一生所产生的持久效应，被称为“胎儿起源”假说，最早由英国皇家学院院士David Barker提出，目前已被学界广泛接受与认同。



2003年~2005年，北京协和医院肖新华教授团队与美国Duke大学医学中心合作开展了有关宫内发育环境与慢性疾病相关性的大型出生队列研究，对1921年至1954年在北京协和医院出生的10000余名婴儿进行随访，平均随访60年，获得2000余名受试者的完整临床资料，结果显示，低出生体重是成年期糖脂代谢异常的独立危险因素。该研究首次在中国人群中验证了“代谢记忆”假说，使我国在这一领域进入国际先进行列。对于2型糖尿病的胎儿起源，先后提出多个假说，如节俭表型假说、胎儿编程假说、代谢记忆假说及疾病和健康的起源假说。节俭表型假说认为，早期生长发育的关键时期，营养不良会使节俭基因充分表达，作出有利于它的代偿性适应（如胎儿体积变小及某些重要内脏器官结构和功能的改变），改变生长发育的“程序化”过程。成年后，节俭基因的上述节俭表现不能充分适应营养充足引起的体重增加，从而会导致IGT甚至2型糖尿病的发生。



实际上，发育具有可塑性，机体能够适应环境而改变自身的结构和功能，这些适应性变化通常发生在关键时间窗，且具有不可逆性。这种可塑性为出生后持续的自身内环境稳定以及生长轨迹设置了模板。胚胎或胎儿对环境的反应无非有两种，一种是破坏性的，无进化意义；一种是适应性的，可为后期环境做出前瞻性适应反应，从而使成熟机体表型最优化。如果其所预见的环境与实际成熟环境相符，则这些前瞻性适应反应是适当的且有利于生存。相反，则会增加患病危险性。那么，胎儿到底如何适应不良的营养供应？这种适应如何使机体结构和生理程序化？又是通过什么样的分子机制改变基因表达？早期发育与成年期慢性疾病相关性的遗传学基础，可能是影响糖脂代谢发生异常的重要因素之一。然而目前已有报道的与肥胖和T2DM相关的基因位点，仅能解释小于5%的疾病发生。因此越来越多的证据表明，除了基因序列发生变化之外，表观遗传修饰也可能发挥了重要的作用。肖新华教授研究团队在已建立的不同出生体重儿临床队列中，利用全基因组甲基化芯片检测脐血和胎盘组织的DNA甲基化水平，发现出生体重异常而（高/低）与正常出生体重儿相比，脐血和胎盘组织存在大量差异甲基化位点，这些差异甲基化基因富集在多条与糖脂代谢相关的通路中，包括胰岛素信号通路、MAPK通路、mTOR通路及PPARs通路等。此外，肖新华教授团队构建了多个生命早期不良营养环境的跨代动物模型，发现母鼠高脂饮食（营养过剩）和低蛋白饮食（营养不良）可导致子代在生命早期出现糖耐量异常、胰岛素抵抗、血脂紊乱及脂肪肝，并一直持续至中老年期。进一步相关机制研究发现，母鼠高脂/低蛋白饮食可通过调节PPAR及MAPK通路、影响肠道菌群构成及表观遗传学机制[如影响基因（如POMC）甲基化程度]等多种途径影响子代的糖脂代谢。有关低铬宫内环境对子代糖脂代谢的影响同样发现，其可分别通过影响子代肝脏胰岛素信号通路超甲基化及MAPK通路去甲基化影响糖脂代谢。除此之外，近年来随着检测技术的不断提升，“宫内菌群定植”假说受到越来越多学者们的接受和认可。肖新华教授开展的临床研究也证实，胎盘菌群与出生体重之间存在明显的相关性。具体来说，与正常出生体重儿相比，低出生体重儿胎盘菌群存在明显差异，其中乳杆菌属丰富度与出生体重呈正相关，并首次在中国人群中验证了“宫内菌群定植”假说。因此生命早期营养环境在成年期糖脂代谢异常中发挥了重要作用，但其具体机制尚不明确。我们从表观遗传学、菌群等多个角度探索了宫内不良营养致生命各个时期糖脂代谢紊乱的机制。

肖新华教授点评：

过去普遍认为，遗传与成年期生活方式是导致生命后期发生非感染性疾病（如2型糖尿病、心血管疾病和肥胖）的主要原因。但越来越多的研究表明：基因变异只能解释一小部分发生糖尿病风险的变化，而且糖尿病发病率的急剧上升很难仅仅从基因变异得到解释。目前大量证据表明早期发育环境即出生前后早期营养状况对生命后期增加非感染性疾病的易感性起着决定性的作用，其中，关于早期发育营养的不均衡和生命后期罹患这类疾病风险之间的表观遗传学机制得到了学者们的广泛认同，也是目前国际上最活跃的前沿研究领域之一。另外越来越多的动物模型和大型临床研究数据显示表观遗传学机制在糖尿病的发生发展过程中起着十分关键的作用。本课题组着重探讨早期发育营养是如何改变表观基因谱，从而产生不同的代谢表型，影响生命后期糖脂代谢异常发生的。此外，近年来菌群在“代谢记忆”中的作用也受到越来越多的重视，我们也对此进行了初步探讨。总之，生命早期不良营养环境对其一生有着长远影响，是健康和疾病轨迹塑造的关键时间窗，明晰其具体机制，将对揭示T2DM的发病机制及其早期防治具有重要的科学意义和临床价值，对我国糖尿病等代谢性疾病防治的窗口前移，可能产生极其深远的影响。

医学博士，主任医师，博士生/博士后导师。中国医学科学院糖尿病研究中心秘书长，中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会主任委员，中华医学会糖尿病学分会常委兼营养学组组长，中国老年保健协会糖尿病专业委员会主任委员，中国糖尿病防治康复促进会（中国糖防会）副会长，中华中医药学会糖尿病分会常委，美国糖尿病学会专业委员会会员，中央保健会诊专家。参与多部学术专著的编写，以第一或通讯作者发表论文及综述200余篇，其中发表在PNAS、Diabetes Care和Metabolism等在内的SCI文章70余篇。主持申请多项国家级科研课题。现兼任Diabetes Metabolism Research and Reviewer、Chinese Medical Journal英文版编委以及《中华糖尿病杂志》《内科急危重杂志》和《国际糖尿病》等杂志编委。同时任国家科技奖评审专家、国家自然基金评审专家、中华医学科技奖评审专家、北京市科学技术奖励评审专家。主要研究方向是糖尿病的发病机制及早期防治、特殊糖尿病的分子遗传学研究。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）

版

权

声

明

版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《国际糖尿病》”

    关注 idiabetes