PNAS：二甲双胍抗癌再添力证！中山大学科学家发现，二甲双胍与KRAS突变晚期肠癌患者总生存时间延长37.8个月有关丨科学大发现

背后的机制发现了，前瞻性临床研究也安排上了~...

中国科学家在二甲双胍治疗癌症方面，取得了新的研究进展。

近日，中山大学中山医学院高国全团队在著名期刊PNAS上发表重要研究成果。

他们分析了数千名晚期肠癌患者的治疗数据发现：在携带KRAS突变的晚期肠癌患者中，与使用其他类型降糖药相比，服用二甲双胍降糖的肠癌患者总生存时间延长37.8个月。

在不携带KRAS突变的肠癌患者中，没有观察到二甲双胍的保护作用。

探索背后的机制之后，研究人员发现，KRAS突变导致二甲双胍在癌细胞中大量积累，最终抑制癌细胞的增殖。谢晋烨、夏良平、向微和何文卓为该论文的共同第一作者，高国全、周倜和杨霞是共同通讯作者。

目前该研究团队正在中山大学肿瘤防治中心进行前瞻性临床试验。二甲双胍治疗携带KRAS突变的晚期肠癌效果究竟如何，或能见分晓。

二甲双胍在药学界是一个神奇的存在。

它除了是个优秀的一线降糖药之外，又与癌症等疾病的防治扯上了关系。

一方面，越来越多的回顾性研究发现服用二甲双胍与癌症患者预后好有关，甚至有些临床研究证实二甲双胍有抗癌效果；另一方面，科学家在实验室里也发现了二甲双胍杀死癌细胞的各种技能。（想了解更多，可以点击文章开头的专辑）

不过，也有很多回顾性研究发现二甲双胍与癌症患者的预后之间没有关系，甚至很多临床试验也没有发现二甲双胍给患者带来的好处。

虽然二甲双胍与癌症患者预后之间的关系扑朔迷离，但是这并没有削弱大家探究二甲双胍抗癌效果的热情，毕竟有那么多阳性结果和分子机制存在。因此，很多科学家猜想：临床观察不到疗效，或许是我们的用法不对。

二甲双胍与肠癌患者预后之间的关系，目前也充满了各种不确定和矛盾之处。

由于肠癌发病率高，且日渐表现出年轻化的趋势，以及晚期肠癌还存在大量的未满足需求。高国全团队决定更深入细致地探索二甲双胍与患者预后之间的关系。

他们首先回顾性地研究了2335例转移性肠癌患者的病历，发现其中有282名患者是2型糖尿病患者。随后，他们将这些患者分成使用降糖药组和不使用降糖药组。总体来看，这两组患者的各方面特征基本一致。

初步分析发现，与没有患糖尿病的转移性肠癌患者相比，身患糖尿病且不使用降糖药的患者总生存（OS）的预后更差；使用降糖药的话，身患糖尿病的肠癌患者的总生存会得到改善。

让研究人员感到意外的是，如果身患糖尿病的肠癌患者服用二甲双胍的话，患者的总生存时间甚至比没患糖尿病的患者还要长17.5个月。其他降糖药物，如胰岛素、磺酰脲类药物、非磺酰脲类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类药物，均没有这样的效果。

这也让研究人员意识到，二甲双胍抗癌的机制可能不依赖于它的降糖作用。

不过，当研究人员只分析身患糖尿病的肠癌患者的数据时，却发现使用二甲双胍与患者的总生存（OS）和无进展生存（PFS）没有关联。

这个结果让研究人员猜想，二甲双胍的治疗活性可能与患者携带的基因变异类型有关。于是，他们拎出KRAS这个基因变异。结果还真拎对了，他们发现二甲双胍与肠癌患者总生存之间的关系，仅限于携带KRAS突变的患者群体中。

让研究人员吃惊的是，二甲双胍在携带KRAS突变的转移性肠癌患者身上表现出的抗癌活性非常强大：与使用其他降糖药的患者相比，使用二甲双胍的患者总生存时间（OS）延长了37.8个月，中位无进展生存时间（mPFS）延长8.1个月。

遗憾的是，二甲双胍不能改善KRAS没有突变患者的OS和PFS。研究人员认为，他们发现的这个现象或许在一定程度上能解释之前研究结果的矛盾之处。

为了验证二甲双胍确实对携带KRAS的肠癌有效，研究人员分别从携带KRAS突变和KRAS正常的肠癌患者肿瘤中分离癌细胞，然后分别接种到不同的小鼠身上，再给小鼠喂二甲双胍看效果。

区分很明显，二甲双胍抑制了KRAS突变癌细胞在小鼠身上的生长，而没有抑制KRAS正常的肿瘤生长。从肿瘤组织学上也可以看出，携带KRAS突变的癌细胞增殖被抑制了。

随后的体外细胞实验还证实，二甲双胍对KRAS突变癌细胞的抑制效果，还有剂量依赖性。而KRAS正常的癌细胞生长不受二甲双胍的影响。至于影响的发挥作用的方式，研究人员发现二甲双胍没有引起携带KRAS突变的癌细胞凋亡，而是让此类癌细胞分裂停止。

更进一步的深入分析发现，二甲双胍对癌细胞增殖的抑制作用，与癌细胞内二甲双胍的浓度有关。具体来说，在携带KRAS突变的小鼠肿瘤内，二甲双胍的浓度达到了122.5μM，而小鼠血液中二甲双胍浓度只有24.6μM，5倍的差距。而KRAS正常的小鼠肿瘤内二甲双胍浓度只有32.5μM，与血浆中26.9μM基本持平。

如此看来是高浓度的二甲双胍抑制了癌细胞的增殖。那么在人体内能到达这个水平吗？

之前已经有研究表明，人在口服标准计量的二甲双胍之后，血浆中二甲双胍的浓度在10μM到40μM之间。于是研究人员用40μM二甲双胍分别处理KRAS正常和突变的癌细胞21天，他们发现，即使是让携带KRAS突变的癌细胞暴露于低浓度的二甲双胍之下，时间久了也一样能抑制癌细胞的增殖。

分析癌细胞内二甲双胍浓度发现，携带KRAS突变的癌细胞内二甲双胍浓度已经高达62μM，而KRAS正常的癌细胞内二甲双胍的浓度只有22μM。

这也就意味着，携带KRAS突变的癌细胞会富集二甲双胍。因此，长期服用二甲双胍，哪怕是低剂量，也有可能导致二甲双胍在KRAS突变的癌细胞中积累。

至于二甲双胍在KRAS突变的癌细胞中富集的原因，研究人员发现是因为KRAS突变导致膜通道蛋白MATE1表达水平下降，进而导致二甲双胍出不去，在细胞中富集。上调癌细胞中MATE1表达水平，二甲双胍的抑癌作用就消失了。

而高浓度的二甲双胍则是通过抑制RAS/ERK和AKT/mTOR这两条通路，抑制了KRAS突变癌细胞的增殖。

总的来说，高国全团队发现KRAS突变是二甲双胍展现出抗肠癌活性的关键所在。具体机制是KRAS突变导致膜通道蛋白MATE1表达水平下降，促使二甲双胍在细胞内富集，进而抑制RAS/ERK和AKT/mTOR通路，最终实现抑制癌细胞的增殖。

鉴于流行病学证据和分子机制都有了，研究团队已经安排上了前瞻性的临床研究。期待高教授团队传来好消息~参考资料：

[1].Xie J, Xia L, Xiang W, et al. Metformin selectively inhibits metastatic colorectal cancer with the KRAS mutation by intracellular accumulation through silencing MATE1[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020.

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