解读美国“国家微生物组计划” 看中国微生物科研发展

结合中国目前的国际地位和实际情况，我们也应该有同样由政府主导的微生物学研究计划。...



2016年5月13日，美国白宫科技政策办公室宣布启动“国家微生物组计划”（National Microbiome Initiative,NMI），并为其设定了三大目标。这是奥巴马政府继脑计划、精准医学、癌症“登月计划”之后推出的又一个重大国家科研计划。



据新华社报道，美国白宫科技政策办公室副主任、微生物学家Jo Handelsman在其博客中对此评论道，“‘国际微生物组计划’的启动标志着微生物组学的一个里程碑，期盼‘国际微生物组计划’促进这个重要领域取得进展，给我们的星球及其居住者带来可观效益。如果有一件事我们可以确信，那就是微生物虽小，但它们的影响巨大。”

一个重视人才的国家级项目

据悉，NMI有三大目标：一是支持跨学科研究，解决不同生态系统微生物的基本问题；二是开发检测、分析微生物组的工具；三是通过公民科学、公众参与，扩大微生物的影响力，培训更多的微生物组相关研究人员。

生物通报道称，来自芝加哥大学的微生物生态学家 Jack Gilbert曾表示，“微生物多样化多到可怕，而且复杂。任何特殊处理都会改变其组成部分。”要研究好微生物，不得不跨学科。即使是微生物菌群最小的变化或者相对丰富的改变，都会极大地干扰群体对比。从样本收集和存储，到基因检测，信息分析等一系列难题，涉及多种学科，解决不同生态系统微生物的基本问题。

NMI的第二个目标则算是第一个目标的延伸。“开发平台，积累数据，是进行宏基因组研究必须要做的事情”，华大基因人体与环境微生物实验室负责人肖亮表示，这也是华大基因在做的事情，“我们也在分析、实验技术开发，数据库建立等基础研究方面投入了很大精力。”

而对于NMI的第三个目标——扩大微生物的影响力，培训更多的微生物组相关研究人员，肖亮则认为这一目标的设定非常有远见。NMI和美国总统奥巴马提出的“精准医学”计划同样为国家级的科研项目，但后者并没有特别强调跨学科人才的重要性。这是因为医疗、人体健康等领域近年所获得的关注和投入较多，研究人才相对集中。微生物计划对人才的强调也正说明这一领域的出色人才相对偏少。肖亮介绍道，这是微生物研究领域的现实情况，“整个微生物领域的人才，特别是跨学科人才极其短缺。”

究其原因，一是因为微生物太多样化。人体、植物、土壤、海洋与大气中生活着多种微生物群落，这些微生物群落的总和被称为微生物组。人体内有成百上千万的微生物，其中大多数都寄居在消化道。在有限的资源下，更多的研究集中在某一领域：肠道微生物群、土壤里的生物群落，或众多相关微生物。若要细分到某个单独物种，研究力度大，专才也更少。此外，微生物领域的学术期刊，影响因子较低 ，即便是业内认可度较高的专业杂志AEM（《应用环境微生物》），影响因子才3-4点 ，其影响力难与医疗等研究期刊相提并论。此外，微生物研究常常还要与医疗，健康，工农业等方向进行交叉，涉及领域多，研究跨度大，相应的跨学科人才更少。肖亮不由感慨，综合科研实力遥遥领先的美国尚且担忧并加大力度去培养微生物学领域的人才，我们是否也应该重视起来？“我们国家虽然有各种各样的科研人才引进或培养计划，但明确针对某一领域的还没有。”

微生物时代已然到来

过去十多年间，科学家对人体微生物的了解逐渐加深，对人体生态的多样性和分布也有所认识。科学家们现在逐渐开始理解，这些细菌的作用远不止是帮助消化，它们对于全球的物质循环，乃至整个生态系统的稳定运转都起着举足轻重的作用。微生物组失衡与糖尿病等人类慢性疾病、区域性生态破坏、农业生产力下降以及影响气候变化的大气扰动等相关联。但是我们对于微生物组如何与宿主交互，环境微生物的影响等问题仍然知之甚少，这也是美国启动NMI计划的原因。

然而，要顺利开展NMI却并非易事。虽然得益于低成本高通量基因测序技术的发展、计算和成像技术的改进，以及用于数据分析的生物信息学工具的革新等进展，微生物组学正在迅速发展为促进经济增长的一个新兴学科。但受制于微生物的多样性，数量庞大，种类繁多，尤其是土壤、海洋和大气中的微生物群落，收集分析较难。在很多来自于环境的微生物组样品中，存在各种非微生物来源的DNA污染，这类污染有时会在样品中占到很高的比例，并会造成测序数据的浪费，是很让研究者头疼的问题。

高通量基因测序技术无疑是微生物组研究的一大依靠，但是对于纷繁复杂的微生物组来说，测序技术与工具还需不断地开发改进。去年年底，斯坦福大学的研究人员首次将TruSeq Synthetic Long-Reads与计算工具结合起来，克服了短读取测序的技术限制，获得了一名男性肠道微生物组的清晰图谱。

中国微生物科研大发展

除了NMI计划外，目前美国国立卫生研究院已经启动过人类微生物组计划（HMP），旨在收集跟人体相关的所有微生物，探讨微生物群落的丰度对人体的影响，从而帮助我们了解其在人类健康和疾病中的作用。欧盟启动人类肠道宏基因组计划（MetaHIT），这是欧盟第七框架计划(FP7)资助的子项目之一，致力于建立人肠道微生物基因与人体健康和疾病的关系。这项计划汇集八个国家的十三个机构，华大基因也参与其中。

作为该计划顺利实施的科学研究平台，华大基因通过开发一系列具有针对性的生物信息学分析方法，对测序数据进行组装、注释、群落多态性研究和基因功能分类，承担了计划中两百多个欧洲人肠道微生物样品的测序及后续生物信息分析工作，并于2010年、2013年和2015年分别发表了不少文章。“这（MetaHIT）是华大基因首次在国际肠道微生物研究领域中高调亮相并扮演重要角色”，肖亮认为。

2012年9月，华大基因联合深圳市第二人民医院等单位，主导完成了“肠道微生物与Ⅱ型糖尿病的宏基因组关联分析”。基于新一代鸟枪法深度测序技术，华大基因研发出新的宏基因组关联分析（Metagenome-Wide AssociationStudy, MGWAS）方法，对345个中国人的肠道微生物进行了两阶段的宏基因组关联分析，共鉴定出大约60,000个Ⅱ型糖尿病相关的分子标记。这次研究从分子层面上，明确了中国人群中的糖尿病患者与非糖尿病患者肠道微生物组成上的差异，研究成果在国际顶级杂志《自然》（nature）上在线发表。

2015年，华大基因联合奥地利因斯布鲁克医科大学、奥本多夫医院、丹麦哥本哈根大学、华南理工大学等多家单位，运用宏基因组关联分析技术对结直肠腺瘤和结直肠癌肠道微生物进行研究。通过对44位腺瘤病人，46位结直肠癌病人及57位健康人的粪便样品进行宏基因组测序与分析，研究者发现了在各个分组中显著富集的130715个微生物基因。从这些微生物基因进一步聚簇得到了126个基因数大于100的宏基因组连锁群。

“通过这些研究，我们发现很多疾病都和肠道微生物的种类、功能变化或扰动密切相关。”肖亮介绍，保持肠道微生态的平衡与稳定，对于维持身体健康很有帮助。“我们甚至可以通过一些手段去干预肠道微生物，调节肠道微生态的变化，从而去改变健康指标，甚至逆转疾病状况。”

中国幅员辽阔，物种丰富，其微生物资源更是宝贵。肖亮介绍，许多国外的科学家在研究一些（极端）环境微生物时，会倾向到中国采样。他认为，结合中国目前的国际地位和实际情况，我们也应该有同样由政府主导的微生物学研究计划。这不仅有助于推动微生物学研究的发展，也体现政府对这一科研方向的重视。“客观来说，中国的微生物学基础研究有一定的发展，但和国外相比，还处于比较初级的研究阶段。众多研究者们也都分散在各自的研究领域中，未能形成合力。”肖亮希望能通过政府的号召，将更多人才集合于微生物与人类健康研究的大旗之下，而华大基因也将作为其中重要的参与者之一，继续发掘更多关于微生物与人体营养、健康、环境之间可能存在的紧密联系。

【参考资料】

新华社-《美政府启动“国家微生物组计划”》

生物通-《美国国家微生物组计划启动：真正的新技术在哪里？》

生物谷-《美国启动“国家微生物组计划”---详解“微生物组”来龙去脉》

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