一文读懂：如何更换抗精神病药 温故知新
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尽管治疗依从性不佳可能是导致换药率较高的原因之一，但在某些特定情况下，换药也可能是医师有意为之。一旦启动换药，临床效应（积极的和消极的）并不确定，进而对医生构成了挑战。熟悉换用抗精神病药的常见适应证及禁忌证，了解选择及换用药物的策略，并对社会心理学因素加以考虑，有助于患者获得最佳的治疗转归，并将包括复发在内的副作用降至最低。
适应证
治疗精神分裂症及双相障碍患者时，更换抗精神病药的原因主要分为三大类：疗效不佳、无法耐受副作用、患者和/或照料者主动要求。患者可能因为治疗费用问题换药，如换用一种更便宜的抗精神病药，或从原研药换用仿制药。换药也可能是为了简化服药方案，如换为每天仅需服用一次的药物。一、疗效不佳
尽管人们在抗精神病药领域取得了进展，但即便是完全依从，一些患者对特定药物的应答情况仍不理想。另外，产生积极应答的患者同样可能持续残留症状，并导致较差的临床转归及功能损害。
对于未能获得或仅获得微弱临床获益的患者，以及残留症状的患者而言，当存在以下情况时，换药尤其有必要：
1. 排除了其他导致应答不佳的临床因素，如误诊、共病、用药依从性差、未达足量足疗程等；
2. 优化抗精神病药剂量和/或长期用药并未带来额外获益；
3. 进一步加量或联用其他药物存在禁忌、无效，或因其他因素导致无法加量或联用；
4. 尽管用药依从性良好，但患者仍出现了急性复发。
因此，决定更换抗精神病药之前，务必确认当前治疗的依从性、疗程及剂量已达到最佳。
二、无法耐受
抗精神病药短期及长期治疗的副作用很常见，其中一些可能较为严重，且持续很长时间。当副作用明显由抗精神病药所引起，且超过了临床获益或对治疗依从性造成威胁，此时即对治疗造成了限制。在此种情况下，观察性等待往往不可行，可能有必要调整剂量。当患者存在以下情况时，应尤其考虑换药：
1. 无法继续减量，否则存在病情恶化的风险；
2. 即便是更低的剂量，对治疗构成限制的副作用仍无法消除；
3. 针对副作用的特异性治疗手段（如用于对抗EPS的抗胆碱能药物）不存在、无效或存在禁忌；
4. 抗精神病药治疗造成了具有临床意义的糖脂水平升高，且患者不愿或不能依从相关饮食或药物干预，或上述手段无效。
当无法耐受的副作用由于药物相互作用所引起，通常需要降低剂量或停用另一种药物。如果该药在医疗上必须使用，无替代治疗手段，减量无效或不应尝试减量，则可能需要换用抗精神病药。任何有关患者用药方案的改变均应在所有治疗成员的讨论下进行。
三、患者和/或照料者要求
有些情况下，患者和/或照料者可能主动要求换用抗精神病药，可能基于上述提到的任何原因。然而，这些要求也可能是由于错误信息、将不良转归错误地归咎于药物、对药物治疗存在矛盾心理、低估病情严重性或不完全理解抗精神病药的功效。
无论如何，医生应尽可能了解更多的细节，尤其是当前治疗明明有效时。
禁忌证
对于一些患者而言，更换抗精神病药可能带来获益；风险同样存在，但绝对禁忌证很少。一旦患者存在以下情况，换药可能是不明智的，应被视为相对禁忌证：1、刚刚从急性精神病发作中康复，正在服用急性期明确有效的药物；
2、目前正在使用抗精神病长效针剂且临床状况稳定，但此前有因为口服抗精神病药治疗依从性不佳而导致病情不稳的历史；
3、对抗精神病药应答良好且病情稳定，但在急性期内存在暴力、自杀、严重症状或显著的自我忽视（如自理能力极差）。
对于这些患者而言，换用一种新的抗精神病药可能得不偿失。若缺乏必须换药的原因，目前使用长效针剂治疗病情稳定的患者应继续维持当前治疗。理想状况下，可使用口服药物维持治疗的患者应在急性期症状得到控制、临床稳定持续至少3-6个月后方考虑换用另一种口服抗精神病药，但在现实中不一定可行。
基本原则
应首先明确换药适应证，医患双方均应认同换药所期望实现的目标，不切实际的期望也应以共情的方式加以明确和澄清。评估患者能否接受足量足疗程的新药物治疗相当重要。最低的限度是，患者及其照料者必须愿意换药，且同意在换药早期进行频率更高的复诊。（点击看大图）
其他需要考虑的因素如上表，关注这些细节有助于确定换药的原因，以及目标是否显示及达成一致。针对换药潜在的风险，应有所预期并制定相应计划；患者、照料者及治疗团队均应在换药过程中保持积极。
药物选择
对于一般适应证而言，选择何种抗精神病药应由临床证据、患者特点、抗精神病药的临床药理学及患者/照料者喜好的复杂相互关系所最终决定。需要考虑的重要因素见下表：（点击看大图）
除了这些特定的情况外，也有一些研究直接显示，换药可带来更好的疗效。除氯氮平针对难治性精神分裂症的疗效可谓鹤立鸡群外，其他绝大部分抗精神病药的有效性均存在较大程度的重叠；不过，也有证据显示，从经典抗精神病药换用非典型抗精神病药可带来转归的改善。至于从后者换为前者，目前尚缺乏广泛深入的研究。
另一方面，每种抗精神病药的不良反应却迥然不同，一般而言容易预测，这也是换药以期改善耐受性的一个尤其重要的因素。假设患者此前因某种副作用而导致停药，而新药也存在同样的副作用，那么其对治疗依从的可能性微乎其微，此时即应换用一种此方面副作用相对较轻的药物。对于锥体外系反应、高催乳素血症、体重增加及相关代谢问题，均应采取上述策略。
换药方法
一旦选定了一种抗精神病药，就面临着多种换药方法的选择，每一种都有自己的优势和劣势，与临床情景、患者特征及特定抗精神病药相关。总体而言，口服抗精神病药的换药方法包括：- 骤停换药：立即停用原药，同时立即使用新药的临床有效剂量；
- 交叉换药：原药每4-5个半衰期减量25-50%，同时滴定新药；当新药达到临床有效剂量时，完全减停原药；
- 平台换药：维持原药完整的治疗剂量，同时滴定新药；当新药达到临床有效剂量时，逐渐减停原药；
总体而言，如果情况较为紧急，则宜采用骤停换药法，或非常迅速的交叉换药法（为期几天），如患者出现原药相关的急性严重不良反应（包括氯氮平所致粒细胞缺乏）。此时，快速换药的风险显然不及副作用的严重度。
（点击看大图）
关于长效针剂
在大部分临床情况下，从口服药换用长效针剂都比较容易。无论具体是哪种长效针剂，首先均需要确定患者对长效针剂的口服剂型耐受性良好。当患者使用治疗剂量的口服剂型而未出现限制治疗的不良反应时，即基本能确定患者对长效针剂同样可以耐受。或者说，如果患者可耐受每天两次的利培酮1mg或帕利哌酮速释剂型3mg，那么患者对这些药物长效剂型的耐受性同样良好。使用利培酮长效针剂时，应在注射后的最初3周内继续使用治疗剂量的原口服抗精神病药治疗。为维持临床稳定，个别情况下原药治疗可能维持更长时间（4-6周）。与之形成对比的是，使用帕利哌酮或奥氮平长效针剂时，原口服药物可以在首次注射后即停用。
从奥氮平之外的口服抗精神病药换用奥氮平长效针剂，目前尚未得到系统的研究。患者应处于密切监测中，每次注射后均应注意镇静、神经系统副作用和/或谵妄。对于第一代抗精神病药长效针剂（氟哌啶醇或氟奋乃静）而言，首次注射后5天内应继续原口服抗精神病药治疗，此后即可逐渐减停。
对于临床状况稳定的患者，从长效针剂换为口服药物一般而言不值得提倡，除非必须如此。新的口服抗精神病药一般可以立即起用，不需要再注射前一种长效针剂。如果换药时间恰逢原长效针剂的注射时间，那么则可能需要进行一次额外的注射，尤其是那些对治疗空白期较为敏感，容易复发，而新使用的口服抗精神病药需要以亚临床剂量起始，且需要相对缓慢的滴定过程。
换药后的随访
换药期间及换药后均需要认真的随访。住院环境下，这一点相对容易做到；而在换药的最初几周内，门诊患者通常需要频率更高的复诊和/或随访接触（如电话等）。一旦确定患者的临床状况稳定，对新药耐受良好，复诊的频率即可降低。每次复诊时，应评估换药目标的进展情况。理想状况下，最初的靶症状、副作用及其他因素均可得到改善，而在换药早期可能出现的常见问题包括精神病性症状加重、焦虑、激越、失眠及锥体外系反应（EPS）。造成上述现象的原因既可能是新药的不良反应，原药的反跳症状，或针对换药的一般焦虑。基于上述情况的严重性，处理方法如下：
- 观察性等待：如果症状较轻，有望自行改善，且患者拥有较好的社会心理支持，可考虑观察。
- 减缓原药的减量速度，或重新使用原药：旨在改善反跳现象，以及撤药相关的静坐不能和精神病性症状恶化。
- 联用抗胆碱能药物：旨在改善EPS及与胆碱能反跳相关的激越、不宁及焦虑。
- 联用苯二氮䓬类药物：短期使用可改善焦虑、不安或失眠。
- 将新的抗精神病药分次服用：可改善血药水平依赖性的不良反应。
结语
更换抗精神病药是临床实践中的常见现象。有时，换药似乎顺理成章，如前药疗效不佳，或具有严重的副作用；但在其他情况下，换药的理由则不那么直接，如精神分裂症患者症状仅得到部分控制，或存在一些非躯体性的、造成痛苦的副作用，或具有导致严重长期不良反应（如迟发性运动障碍）或一般躯体疾病（如糖尿病、严重心血管疾病、早亡等）的潜在风险。尽管这些患者可能从换药中获益，但这一过程也隐藏着临床状况恶化的风险。基于对照证据，对于遭遇显著的体重增加、高脂血症或血脂异常的患者而言，从一种代谢风险较高的抗精神病药换用风险较低者可能是其他手段无效或不可行时的选择。无论换药的原因为何，以下内容均很重要：
- 确定具体一致的换药目标；
- 谨慎选择新药及换药方法；
- 认真随访及评估换药目标达成情况；
- 在换药的各个时期内与患者、照料者及治疗团队密切沟通。
以上各项均有助于将风险最小化，改善临床转归。
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