ADA 2018利拉鲁肽长期控糖新证据

在第78届美国糖尿病协会年会（ADA 2018）上，若干项利拉鲁肽新的真实世界和临床试验结果公布，其中包括利拉鲁肽对胰岛素治疗患者血糖的长期或短期影响、利拉鲁肽治疗依从性对代谢控制的影响。...

在第78届美国糖尿病协会年会（ADA 2018）上，若干项利拉鲁肽新的真实世界和临床试验结果公布，其中包括利拉鲁肽对胰岛素治疗患者血糖的长期或短期影响、利拉鲁肽治疗依从性对代谢控制的影响。此外，正在初级医疗保健机构中进行的利拉鲁肽降糖疗效研究——LIRA-PRIME试验的设计和基线数据也在本届ADA年会上公布。现撷取精华内容，以飨读者。

LEADER研究中利拉鲁肽对胰岛素治疗患者的长期影响：LEADER研究事后亚组分析

GLP-1类似物与胰岛素联用可给患者带来获益，但缺乏相关的长期数据。LEADER心血管（CV）结局研究，对9340例患者进行了中位3.8年的随访，结果发现，在标准治疗（通常包括胰岛素）基础上，与安慰剂相比，加用利拉鲁肽可降低心血管疾病高危的2型糖尿病患者主要CV事件及低血糖的发生率，并可改善血糖、体重、收缩压及血脂的控制。

Cornelis Tack等对LEADER研究数据进行了事后亚组分析，根据患者基线时应用胰岛素的情况（未接受胰岛素治疗、仅接受基础胰岛素治疗、接受其他胰岛素治疗方案）评估了患者的结局。

基线时，未接受胰岛素治疗、仅接受基础胰岛素治疗、接受其他胰岛素治疗方案的患者分别有5171例（55%）、3159例（34%）和1010例（11%，应用预混胰岛素的比例为9.7%）。各随机治疗组之间的基线胰岛素应用情况总体上是平衡的，但与安慰剂组相比，利拉鲁肽组在研究中起始胰岛素治疗的患者更少（29% vs. 43%）。

分析显示，在仅接受基础胰岛素治疗组中，与安慰剂相比，利拉鲁肽可显著降低HbA1c (估计的治疗差异[ETD]为-0.48%, 95%CI: -0.57%~-0.38%) ，和严重低血糖发生率 (估计的比值比为0.42, 95%CI: 0.26~0.68) 。此外，利拉鲁肽还可显著减轻体重 (ETD: -2.5 kg, 95%CI: -3.0~-2.1),并有降低收缩压 [ETD: -1.1 mm Hg (95%CI: -2.4~0.1) ]及LDL-C[ETD: -1.3 mg/dl (95%CI: -3.6~1.0) ]的趋势。在仅接受基础胰岛素治疗的亚组中，利拉鲁肽降低CV风险的作用与总试验人群中的相似(估计的危险比为0.84，95%CI：0.70~1.00)。

未接受胰岛素治疗的亚组分析结果与上述结果相似，但其他胰岛素治疗方案亚组的分析结果则存在异质性，表现为HbA1c及体重降幅更小，但其他终点无显著差异。在接受基础胰岛素治疗的心血管高危2型糖尿病患者中，利拉鲁肽治疗可改善血糖控制、减轻体重，使严重低血糖风险减半，降低CV风险的作用与在未接受胰岛素治疗者中相似。

GLP-1受体激动剂利拉鲁肽与德谷/门冬双时相胰岛素联合治疗对2型糖尿病患者的影响

为控制血糖达标，基础胰岛素治疗患者常需要追加餐时胰岛素强化治疗。注射次数的增加引起了人们对生活质量的担忧。日本研究者Marina Harada等进行了一项观察性研究，调查了利拉鲁肽与德谷/门冬双时相胰岛素联合治疗患者的血糖控制情况及生活质量。

研究纳入基础胰岛素联合口服降糖药物DPP-4抑制剂治疗的2型糖尿病患者。研究期间，将基础胰岛素按同剂量转换为德谷/门冬双时相胰岛素，并同时将DPP-4抑制剂调整为利拉鲁肽治疗；不使用剂量滴定法。评估为期12周治疗期间患者临床参数和实验室检查指标的变化，并采用糖尿病治疗相关生活质量（DTR-QoL）量表评估患者生活质量的变化。此外，研究还确定了德谷/门冬双时相胰岛素与利拉鲁肽剂量增加的时间。

共有14例2型糖尿病患者被纳入研究（男/女：9/5，平均年龄：63.6岁）。德谷/门冬双时相胰岛素的治疗剂量范围是9.1 U~13.7 U；所有患者接受利拉鲁肽0.9 mg/d治疗。研究发现，利拉鲁肽与德谷/门冬双时相胰岛素联合治疗能够显著降低HbA1c (8.7% vs. 7.1%, P =0.02) 、早餐前血糖 (138.2 mg/dl vs. 108.9 mg/dl, P=0.044) 、体重 (62.9 kg vs. 60.3 kg，P =0.003) 、以及体质指数 (24.6 kg/m2 vs. 23.5 kg/m2, P=0.004) ；2型糖尿病患者糖尿病治疗相关生活质量总评分也有显著改善，从基线的61.6升至73.2（P=0.004）。进一步分析发现，联合治疗后患者糖尿病治疗相关生活质量量表的D3评分（低血糖）也显著改善（63.6 vs. 81.4，P =0.036）；患者D4评分（治疗满意度）也有增加趋势（59.0 vs.78.2），且与HbA1c水平呈负相关（P =0.049）。对于2型糖尿病患者，虽然治疗模式从每日注射一次增加至每日注射两次，但从基础胰岛素联合口服降糖药物治疗转换为利拉鲁肽联合德谷/门冬双时相胰岛素治疗能够显著改善血糖控制，降低体重，且不降低生活质量。

持续使用利拉鲁肽可使2型糖尿病患者获得良好的血糖管理和体重控制

无论随机对照试验还是真实世界研究都已证实，利拉鲁肽能给2型糖尿病患者带来血糖管理和体重控制方面的获益。要实现长期获益，坚持治疗非常重要。以色列研究者C Melzer-Cohen等基于以色列MHS（Maccabi Healthcare Services）计划开展回顾性分析，研究了利拉鲁肽治疗时长期依从性和代谢变化的关联。

该分析针对2010~2015年起始应用利拉鲁肽，并在治疗开始和24个月后检测过HbA1c、≥18岁的2型糖尿病患者。比较按时接受利拉鲁肽治疗至少12个月的患者（连续治疗患者）和在12个月内停止应用利拉鲁肽的患者（不连续治疗患者）从起始治疗至24个月的HbA1c和体重变化。分析排除了使用另一种GLP-1受体激动剂或接受了减肥手术的患者。采用倾向得分匹配法，校正潜在混杂因素（性别、年龄、糖尿病登记年数、HbA1c、BMI和治疗开始时胰岛素使用情况）。

结果显示，尽管不连续治疗患者中更多人使用了胰岛素 (70.2% vs. 59.0%, P

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