【一“孔”之见】CHA2DS2-VASc评分指导房颤抗凝存在固有缺陷？

本文通过一例遗传性蛋白S缺乏导致反复脑梗死病例，剖析CHA2DS2-VASc评分指导房颤抗凝的固有缺陷。...

成都中医药大学附属医院孔令秋医生是个有趣的人，喜欢琢磨临床上那些具体而微的问题、似是而非的观点。《一"孔"之见》是"心在线"与孔医生合作的脱口秀专栏，我们将与您相约隔周周三。欢迎把您的"听后感"留言给我们，帮助我们把这档节目做到临床医生的心坎儿里。本文通过一例遗传性蛋白S缺乏导致反复脑梗死病例，剖析CHA2DS2-VASc评分指导房颤抗凝的固有缺陷。CHA2DS2-VASc评分是评估心房颤动患者栓塞风险的重要工具之一，但其在临床使用中存在固有缺陷，即仅仅考虑栓塞的危险因素，并未涉及影像学、血液本身等导致血栓形成的危险因素。若患者无CHA2DS2-VASc中的相关危险因素，但超声心动图提示自发显影，则其栓塞风险亦高于常人。随着病史的延长、病情的变化，CHA2DS2-VASc评分中的危险因素可能会发现变化。

本文提到的这例患者，在发生卒中前，其CHA2DS2-VASc评分为0分，可以不抗凝。但在卒中事件发生后，其栓塞评分突然变为2分，按照指南则需要积极抗凝治疗。针对此类患者，我们需要了解CHA2DS2-VASc评分的上述固有缺陷，同时也要警惕除房颤外其他疾病所导致栓塞事件的可能性。

一、病例报道

患者男，42岁，既往体健，因"反复胸闷心慌2+年，突发失语15天"于2016年10月入住我院心内科。

患者2+年前无明显诱因出现胸闷心慌，无头晕目眩、胸痛、恶心欲吐等不适，数分钟后症状自行缓解，患者多次于外院检查动态心电图，提示阵发性房颤，多次检查持续时间均在4 h以内。后多次因"脑梗死"在当地医院就诊，给予"溶栓、阿司匹林、丹参片"等药物治疗，症状好转出院。入院15天前清晨患者再次突发失语，右侧肢体活动不利，家属遂联系120送至我院，急诊心电图示：心室率135次/分，心房颤动伴快速心室反应，急诊以"心房颤动、脑梗死"收入住院。

查体：患者轮椅推入病房，被动体位，失语，左侧眼裂较右侧小，嘴角左侧歪斜，生理反射正常，右侧巴宾斯基征阳性；余病理征阴性。

实验室检查C反应蛋白稍高，其余无特殊。

心脏超声提示心脏大小及结构未见异常。右心声学造影排除卵圆孔未闭等右向左分流。

头颅MRI示：左侧基底节区、左侧侧脑室旁、左额顶颞岛枕叶脑梗死，局部病灶为亚急性期；脑干、双侧小脑半球、双侧丘脑、基底节区多发缺血、梗塞灶，局部软化灶形成；左侧基底节区脑出血（亚急性期）（图1）。

给予甘露醇降颅压，依达拉奉抗细胞氧化，甲钴胺片、胞磷胆碱钠营养神经，比索洛尔、去乙酰毛花苷注射液控制心率，贝那普利抑制心肌重构，病情稳定后行脑动脉造影未见异常（图1）。追问病史，患者"妹妹"亦因"反复脑梗死"在当地医院就诊（无房颤病史）。

因患者有多次卒中史，入院后CHA2DS2-VASc评分为2分，予达比加群酯110 mg bid抗凝治疗。并积极完善易栓症相关检查，结果示抗心磷脂抗体、类风湿及血管炎相关抗体、抗核抗体均阴性；凝血因子FII、FV、FVII、血清同型半胱氨酸水平正常；蛋白C（PC）总量89%（参考值50%~150%），蛋白S（PS）总量22%（参考值59.0%~130%），抗凝血酶III 116%（参考值50%-150%）。

因患者多次发生脑梗死，但房颤持续时间较短，且无外伤、手术及长期卧床等高危易栓因素，故不排除其脑梗死为PS缺乏所致。结合其家族史，考虑诊断遗传性蛋白S缺乏症。随后联系患者亲属行PS、PC及抗凝血酶III检查。患者家系中3代11人，采集11人血样，结果示其女儿、妹妹、侄女均存在PS缺乏（图2）。

建议患者行基因测序，测序结果示其PS编码基因（PROS1）第10外显子中1153位碱基G→A错义突变（图3），使其所编码的丝氨酸被甘氨酸所替代，最终确诊为遗传性PS缺乏症。继续予以达比加群酯，随访至今，病情平稳，未出现血栓及出血事件。

二、病史特点

既往研究表明，超过20%的脑梗死由心源性栓塞所造成，其中有50%以上为非瓣膜性房颤栓子。由于栓子的反复脱落，可造成多处脑梗死，神经功能损伤通常较重。因此抗凝治疗一直被列为房颤治疗的重中之重[1]。回顾该患者，其病史特点有众多特别之处：

①发生首次脑梗死前，CHA2DS2-VASc评分为0分，按照房颤治疗指南，患者并不具备抗凝治疗指征。

②患者为阵发性房颤，未记录到持续时间大于48 h的情形，故而血栓形成风险不高。

③脑血管造影未见明显血管畸形（如动脉瘤、血管狭窄等）。

④家族史中，患者妹妹并无房颤，但也出现多次卒中事件。

⑤房颤所致脑梗死灶分布有其固有特点，即梗塞部位以前循环多见，并认为与左侧颈动脉相比，头臂干距离心脏更近，走形与升主动脉一致，且直径较左侧颈动脉粗，因此来自升主动脉的栓子更易进入头臂干，通过右侧颈动脉栓塞右侧大脑[4]。据统计，约50%的患者脑梗死发生于大脑中动脉区域，37%椎基底动脉系统梗塞[3]。该患者头颅MRI显示病变区域散在分布于左侧基底节区、左侧侧脑室旁、左额顶颞岛、枕叶、脑干、双侧小脑半球、双侧丘脑等处，这种病灶分布特点与房颤所致脑梗死不符。

综上，在积极进行抗凝治疗预防栓塞复发的同时，应考虑到患者脑梗死为非房颤所致可能性，即房颤可能仅为卒中事件的旁观者，为进一步明确病因，建议患者进行易栓症相关筛查。

三、易栓症简介

易栓症并非是单一疾病，而是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等遗传性或获得性缺陷，或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向的一大类疾病的统称[2]。在血液病领域，一般将易栓症分为遗传性和获得性两类。遗传性易栓症包括抗凝蛋白缺陷、凝血因子缺陷、纤溶蛋白缺陷、代谢缺陷、凝血因子水平升高等。获得性易栓症又分为获得性易栓疾病（抗磷脂综合征、肿瘤性疾病、骨髓增殖性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、肾病综合征、炎性肠病等）和获得性易栓因素（手术或创伤、长期制动、高龄、妊娠及产褥期、口服避孕药及激素替代治疗、肿瘤治疗、获得性抗凝蛋白缺陷）两种[5]。该患者经完善PC、PS及AT定量检测、基因检测最终确诊为遗传性蛋白S缺乏症。

四、易栓症筛查的重要性

之所以要积极进行易栓症筛查，除明确病因外，还可用于指导患者抗凝治疗。因蛋白S是一种维生素K依赖的糖蛋白，其为活化蛋白C的辅因子，在抗凝过程中起到非常重要的作用，若缺乏会增加深静脉血栓形成（DVT）风险，维生素K拮抗剂华法林可诱导蛋白S水平进一步降低。因此，在蛋白S缺乏症患者中，若使用华法林抗凝，可能诱发继发性凝血功能亢进，导致爆发性血栓形成，甚至出现皮肤、内脏器官大面积缺血坏死[3]。我们在前期研究中亦发现，此类患者使用华法林无效，并反复出现肺栓塞的情形[4]。基于此，本例患者选择新型口服抗凝药物进行抗凝治疗。

遗传性蛋白S缺乏症是一种常染色体显性遗传疾病，国内对于中国遗传性易栓症人群的调查研究初步证实，PS缺乏的人群检出率为1.2%，研究显示蛋白S缺乏者发生静脉栓塞的风险比正常人高2.4倍。主要表现为静脉血栓和/或肺栓塞，静脉血栓可发生于下肢、腹部、盆腔、肠系膜和颅内静脉，少部分患者可发生动脉血栓，以脑栓塞为主要表现，临床中极易误诊[5]。该患者合并房颤，即对诊断造成较大的干扰。

综上所述，对于血栓形成风险不高的低危房颤患者，应警惕合并有易栓症的可能。当房颤合并有易栓症时，药物或消融术维持窦性心律、左心耳封堵等并不足以将卒中预防毕其功于一役。相反，积极明确病因，则有助于指导治疗方案的选择。对于遗传性PS缺乏的栓塞症患者建议终生抗凝，抗凝药物建议选用新型口服抗凝药，如达比加群、利伐沙班等，维生素K拮抗剂因增加血栓风险，应列为禁忌。

专家简介

医学硕士，成都中医药大学附属医院心内科主治医生，毕业于四川大学华西医学中心；主要研究领域为心律失常电生理检查及射频消融手术，以及住院患者床旁超声检查。承担国家及省部级科研项目3项，在《Heart》、《中华医学杂志》、《中华心血管病杂志》、《中华心律失常学杂志》、《中华超声影像学杂志》等期刊发表文章20余篇；主编/译医学专著2部。现为《BMJ Case Reports》《心血管外科杂志》等审稿人、四川省医师协会高血压医师分会青年委员、成都市中西医结合学会脑心同治专业委员会委员等。

参考文献

1.中国医师协会心律学专业委员会心房颤动防治专家工作委, 中华医学会心电生理和起搏分会.心房颤动:目前的认识和治疗建议-2015[J]. 中华心律失常学杂志, 2015,(5):321-384.DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-6638.2015.05.001.

2.中华医学会血液学分会血栓与止血学组.易栓症诊断中国专家共识(2012年版)[J].中华血液学杂志, 2012,33(11):982.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2012.11.024.

3.Ten Kate MK, van der Meer J． Protein S deficiency：a clinical perspective[J]． Haemophilia， 2008，14(6)：1222-1228. DOI:10.1111／j.1365-2516.2008.01775.x．

4.黄恺悦,孔令秋,伍洲, 等.遗传性蛋白S缺乏症一家系调查[J].中华心血管病杂志, 2016,(9):782-785. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2016.09.010.

5.Mackie I, Cooper P, Lawrie A, et al. Guidelines on the laboratory aspects of assays used in haemostasis and thrombosis[J]Int J Lab Hematol, 2013,35(1):1-13. DOI:10.1111/ijlh.12004．

往期链接：

【一“孔”之见】孤立性室间隔基底段肥厚：真的是一种生理性异常吗？

【一“孔”之见】异位ACTH综合征：继发性高血压的少见病因

【盘点】一"孔"之见栏目致广大读者：孔令秋医生的心里话

【一“孔”之见】Yamaguichi综合征：一种常见又容易漏诊的疾病

【一“孔”之见】冠状动脉自发夹层：一种被严重误读的疾病

【一“孔”之见】体位性高血压：一种被忽视的疾病

【一“孔”之见】外科要开刀，抗血小板药物停不停？

【一“孔”之见】高血压诊断标准变迁之我见

【一“孔”之见】心内科医生如何解读心脏超声报告

【一“孔”之见】心脏大小，超声与胸片谁说了算？

【一“孔”之见】我们真的理清心衰与LVEF的关系了吗？

【一“孔”之见】左室节段性室壁运动异常等于冠心病？

【一“孔”之见】我们真的了解舒张功能不全吗?

【一“孔”之见】冠状动脉痉挛综合征诊断与治疗

    关注 心在线