AACR速递 I-SPY2研究：三联方案改善高危HER2阴性乳腺癌pCR率

在AACR在线年会I上公布了I-SPY2研究结果，显示度伐利尤单抗、奥拉帕利与化疗联合作为新辅助治疗，可明显改善Ⅱ/Ⅲ期高危、HER2阴性乳腺癌的pCR率...

受全球COVID-19疫情影响，美国癌症研究协会(AACR)取消了原定于8月下旬召开的年会，决定分别于2020年4月27日-28日和6月22日-24日举办线上会议。本次会议重点聚焦前沿临床研究、基础科学以及转化研究，同时设立“新药”专题讨论。在AACR在线年会I上公布了I-SPY2研究结果，显示度伐利尤单抗、奥拉帕利与化疗联合作为新辅助治疗，可明显改善Ⅱ/Ⅲ期高危、HER2阴性乳腺癌的pCR率，详情如下：

研究背景

I-SPY2是一项多中心，2期研究，根据激素受体状态和MammaPrint风险定义的分子亚型的适应性随机反应来评估新型药物组合作为乳腺癌新辅助疗法的疗效。主要研究终点为pCR（病理性完全缓解，ypT0/is ypN0）。

癌细胞的DNA修复缺陷可产生具有免疫原性的新抗原,激活STING通路,PARP抑制也可上调PD-L1的表达。基于上述理论,I-SPY2研究评估了度伐利尤单抗（抗PD-L1）、奥拉帕利（PARP抑制剂）联合紫杉醇在乳腺癌术前新辅助治疗中的作用。

研究方法

接受筛查的患者需肿瘤≥2.5cm，只有HER2阴性（HER2-）患者可以接受上述治疗，激素受体阳性（HR+）患者应为高MammaPrint评分。治疗包括每4周1次的度伐利尤单抗1500mg×3，奥拉帕利100 mg每天2次，第1-11周，紫杉醇80 mg/m2/周×12（DOP），然后是阿霉素/环磷酰胺（AC）×4。对照组为每周紫杉醇80 mg/m2×12，然后AC×4。所有患者在3和12周时均接受MRI检查和治疗反应评估，累积的pCR数据用于研究组pCR率的预估、更新和预测。为了在将来的3期临床试验中确定联合用药方案，与标准疗法相比，联合用药的疗效分级是预测成功率≥85％。

研究结果

2018年5月至2019年6月，共73例患者接受DOP治疗，包括21例HR-乳腺癌（三阴性乳腺癌，TNBC）和52例HR+乳腺癌，对照组包括299例HER2-患者，DOP组于2019年6月结束。开始招募后的13个月，所有HER2-和HR+/HER2-队列均达到＞0.85预测成功可能性。

72例患者完成手术治疗并可评估pCR。数据显示，在所有HER2阴性乳腺癌患者中，与对照组相比（pCR率为20％），DOP组pCR率更高（pCR率为37％），预测最终在3期试验中成功的概率HER2-组为81%（预估pCR率37%），TNBC组为80%（预估pCR率47%），HR+/HER2-组为74.5%（预估pCR率28%）。会议期间将进一步介绍pCR、胚系BRCA状态和包括PD-L1在内的免疫基因表达之间的关系。

治疗过程中未见预期外毒性，10例（14%）患者可能有免疫或奥拉帕利治疗相关的2/3 级AEs（3例肺炎，2例肾上腺功能不全，1例结肠炎，1例胰腺炎，2例LFT升高，1例皮肤毒性，2例甲减，1例甲亢，1例食管炎）。

研究结论

I-SPY2研究证实，与单纯化疗相比，Ⅱ/Ⅲ期高危、HER2阴性乳腺癌，紫杉醇联合度伐利尤单抗和奥拉帕利，可明显改善HR+和TNBC患者的pCR率。

观点

I-SPY 2这种适应性研究方法本质上具有更快和更灵活的试验设计，其优势在于能通过接受新辅助治疗的乳腺癌患者数据，在相对短的时间内评估新药物组合对不同肿瘤亚型的疗效；该创新性研究的目标是加速并改变肿瘤药物的测试与批准流程。

通过对生物标志物特征的探索发现，大多数免疫标记物的较高表达与双臂中较高的pCR率相关，并且标记物与治疗之间无显著相互作用。此外，在HR阳性/ HER2阴性亚型中，发现具有超高MammaPrint评分（MP2; n = 77）的患者从该联合方案中获益最大，估计的pCR率为64％，而对照组的pCR率为22％。在MP1评分（n = 132）的患者中，olaparib / durvalumab估计pCR率为9％，而对照组为10％。

在TNBC亚型中，相对于对照组，联合治疗组CD3/CD8特征基因率低，巨噬细胞/ Tc-Class 2比例高以及增殖特征多与pCR较高有关。

在会议讨论环节，有专家表示：“到目前为止，我们对乳腺癌的术前新辅助治疗的了解是pCR与更好的预后相关。我们从这个研究中除了认识到紫杉醇联合奥拉帕尼、度伐利尤单抗的组合十分具有前景，同时对于MammaPrint高风险的乳腺癌亚组更有希望。

参考文献：

1.Pusztai L, Han HS, Yau C, et al. Durvalumab in combination with olaparib and paclitaxel in high-risk HER2 negative stage II/III breast cancer: results from the I-SPY 2 trial. Presented at: 2020 AACR Annual Virtual Meeting I; April 27-28, 2020. Abstract CT011.

2.Domchek S, Postel-Vinay S, Im S, et al. Phase II study of olaparib (o) and durvalumab (d) (MEDIOLA): updated results in patients (pts) with germline BRCA-mutated (gBRCAm) metastatic breast cancer (mbc). Ann Oncol. 2019;30(suppl_5):v475-v532. doi:10.1093/annonc/mdz253.

3.I-SPY2 trial demonstrates significant improvement in pCR with durvalumab and olaparib with paclitaxel, (compared to chemotherapy alone) in women with stage II/III high-risk, HER2-negative breast cancer, in HR+ and TNBC subsets [news release]. San Francisco, CA: Quantum Leap Healthcare Collaborative; April 27, 2020. prn.to/2yKj3cT. Accessed April 27, 2020.