国产ADC再添新军，迈威生物发力Nectin-4靶点

近日，迈威生物再传好消息，其靶向Nectin-4的ADC药物（9MW2821）临床试验申请获得NMPA受理，这是国内企业同靶点药物首次进入IND阶段据悉，临床前药理毒理结果良好，该药物在多种动物的肿瘤模型中均取得了较好的抑癌效果

这款药物对标Padcev（全球首款获批上市的Nectin-4 ADC药物），2019年获批治疗早先接受过含铂化疗和一种PD-(L)1抑制剂的局部晚期或转移性尿路上皮癌的病人凭借其出色的疗效，有望进一步延长晚期尿路上皮癌患者的生存期2020年12月，Padcev获NMPA批准临床，适应症为晚期或转移性尿路上皮癌

本文数据来自于CPM新药研发监测数据库（cpm.pharmadl.com）

ADC是由特异性靶向肿瘤相关抗原的单克隆抗体通过稳定的化学接头与高效的细胞毒药物偶联而成的连接物图1  ADC的结构（图片来源：靶向细胞间粘附分子抗体药物偶联物抗肿瘤作用及机制研究）

通过这种偶联方式，ADC将单克隆抗体的靶向性和小分子毒素的强力杀伤作用结合起来，利用抗原抗体的特异性结合将小分子毒素精准递送至靶细胞，并通过内吞释放及旁观者效应（Bystandereffect）实现对肿瘤细胞及邻近的肿瘤基质细胞肿瘤血管等支持肿瘤生长的细胞的特异性杀伤（图2）大大降低了药物的毒副作用，扩大了治疗窗口，改善了药物代谢动力学特征，既弥补了单克隆抗体单独使用疗效不佳的劣势，又避免了小分子毒素因毒性太强而无法成药的遗憾图2 ADC的作用机制（图片来源：靶向细胞间粘附分子抗体药物偶联物抗肿瘤作用及机制研究）

Nectin-4（基因名为PVRL4，脊髓灰质炎病毒受体4）作为一种I型膜蛋白，在正常胚胎和胎儿组织中含量很高，成年后逐步下降，该蛋白在多种肿瘤中（尿路上皮癌三阴性乳腺癌和膀胱癌）高表达，通过激活P13K/Akt通路促进肿瘤的增殖和迁移

Padcev是将抗Nectin-4抗体与高效微管抑制剂MMAE通过可切割的二肽连接子VC偶联而成，免疫原性较低，稳定性高特异性好MMAE是一种微管蛋白抑制剂，可以定向杀死肿瘤MMAE可以穿透细胞膜，进入旁细胞发挥旁观者效应，诱导旁细胞死亡根据Padcev的试验结果，Padcev对二线或三线治疗尿路上皮癌可显著提高患者的总生存期，疗效不俗！

迈威生物的9MW2821是基于ADC药物开发平台和自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台开发的一款靶向Nectin-4的ADC新药9MW2821结构均一容易产业化，体外药效活性体内代谢性质初步安全性等方面均显示其良好的成药性，在多种动物肿瘤模型中均具有良好的抗肿瘤效果，下一步的临床试验将会揭示其临床价值

根据中国医药工业信息中心的CPM新药研发监测数据库提供的信息，我们发现全球目前共有六款ADC药物获批上市，其中美国获批3款，瑞士获批1款，伊朗和阿联酋也获批1款；从企业上来看，美国ADC制药巨头Seagen独占两款ADC上市新药，罗氏辉瑞皆有1款药物上市

而全球正在临床研发序列中的ADC药物有38款，美国以12款药品位居榜首，而中国同期也有11款药品上榜，双方差距不大；而日本瑞士德国尾随其后，药品研发呈现三足鼎立的格局

目前HER2依然是ADC药物的最大目标，相比之下，布局Nectin-4靶点的企业少之又少，但仍不可否认其巨大的潜力，除了尿路上皮癌症外，参研企业还在积极拓展乳腺癌胰腺癌卵巢癌等适应症，争取一个弯道超车机会，毕竟富贵险中求，万一成了呢！

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