是否该对超高龄（＞90岁）急性脑梗死静脉溶栓Say No？

医生，他年龄这么大了，还能溶栓吗？...





近日，急会诊一例急性脑梗死患者，意识清楚，发病时间不到2小时，NIHSS评分大概8分，就是年龄有点大，98岁。与患者四个子女进行溶栓谈话，说了一大堆，不管是常规剂量还是低剂量，结局就是，“医生，他都快100岁了，算了，还是别溶了”。强扭的瓜不甜，作罢。

如此超高龄符合静脉溶栓指征的，可能是本人遇到的第二例。约2年前，曾给一例90岁老年女性患者溶栓，家属很积极，想搏一搏，可惜结局不好。

静脉溶栓相关指南说得很清楚，发病时间＜3小时的急性脑梗死患者，只设定年龄大于18岁，没有设定年龄上限，意味着即使年龄大于90岁的发病3小时内患者，给予静脉溶栓治疗是有指征的。证据来自NINDS研究。

然而，NINDS研究共纳入静脉溶栓患者和未溶栓患者各302例，而年龄大于80岁患者只有42例。Part1溶栓组与对照组年龄分别是67±10岁与66±11岁，Part2则为69±12与66±13岁。可见，入组的大部分患者是相对年轻的，而年龄大于80岁患者比例颇低，将NINDS研究结论推广到高龄患者，欠妥。随后的ECASS III研究则没有纳入年龄大于80岁患者。关于高龄患者静脉溶栓的研究与文献很多，大部分以80岁作为高龄的分界值，而诸多研究所设定的高龄是80-90岁年龄段，该年龄静脉溶栓的安全性和有效性与小于80岁人群差不多，这方面就不多赘述了。然而，也有研究显示，年龄越大，静脉溶栓出血风险越大。

比如，国内有报道，共纳入116例76-85岁发病3小时内的急性脑梗死患者，分为阿替普酶标准剂量组（n=32）、低剂量组（n=48）与未溶栓组（n=36）。结果显示，溶栓组良好转归均优于未溶栓组。安全性结果显示，三者的出血转化率分别为37.5%、14.6%与8.3%，症状性颅内出血转化分别为18.6%、6.3%与0[1]。

这表明，即使在76-85岁这个年龄段，静脉溶栓的出血风险已然很高，远超过NINDS研究所报道的3%-6%出血率。尽管国内的数据总是令人生疑，但是对于出血这种事，应该没有“润色”的必要，值得信赖。

甚至，去年王拥军团队的研究显示，年龄大于70岁的中国人群急性脑梗死患者，静脉溶栓后出血转化便显著升高[2]。

随着人口老龄化，人口预期寿命增加，80-90岁年龄段对于神经科来说稀松平常，也是可以接受的溶栓人群。但是，对于大于90岁超高龄患者，确实报道的文献不多。失败的经验千篇一律，成功的案例各具特点。说一说文献报道的2例超超高龄溶栓案例。

CASE 1[3]

92岁男性，晨6:15起床时发现严重失语、右侧肢体瘫痪，伴口角歪斜，到达医院时间9:15，NIHSS 评分17分。既往有高血压、高脂血症和永久性房颤，目前正服用达比加群110mg bid。急查头颅MR提示DWI-Flair不匹配。最后服用达比加群时间是14小时前。肌酐清除率62.9 ml/min，APTT 1.08。10:06开始静脉溶栓（剂量不详）。24小时后复查MR未见出血。出院时NIHSS评分3分，并再次启动达比加群抗凝，3个月时 mRS评分2分。

该病例关键词：超高龄，觉醒型卒中，抗凝，静脉溶栓，急诊多模式MR，预后好。

CASE 2[4]

104岁女性（55Kg），2.5小时前突发口吃不清、右侧瘫痪及双眼凝视，NIHSS评分19分。既往有高血压病史，独居，生活自理。急查多模式MRI提示左侧大脑动脉供血区梗死。发病后3.5小时予35mg阿替普酶静脉溶栓，相当于2/3标准剂量（0.6mg/Kg）。溶栓后6小时与12小时评分为4分与2分。24小时后复查头颅MRA提示闭塞血管已再通，动态心电图与心脏彩超未发现异常，病因分型不明。

该病例关键词：超高龄、急诊多模式MRI、低剂量溶栓、预后好。高龄患者静脉溶栓研究最细致的一项研究来自于2010发表在四大期刊之一的BMJ，病例来自SITS-ISTR与VISTA两大卒中登记数据库，前者为溶栓病例（n=23334），后者为对照病例（n=6166），将年龄划分为10档（21-30、31-40、41-50、51-60、61-70、71-80、81-90与91-100岁）[5]。

结果显示，对于所有病例，静脉溶栓是有效的（图1，红色）；以80岁分层，静脉溶栓仍然是有效的（图1，绿色）；但是，按照每10年一档分层，在91-100岁年龄档，静脉溶栓并没有显示更好的获益（图1，黄色）。

再看安全性。如果按照SITS-MOST研究之症状性颅内出血转化定义，高龄人群（>80岁）发生率为2.5%，低龄人群（＜80岁）发生率1.9%，差异没有统计学意义（p=0.07）；如果按照NINDS研究之症状性颅内出血转化定义，高龄人群（>80岁）出血率为11.0%，低龄人群出血率8.3%，差异具有统计学意义（P80岁），静脉溶栓仍然是有效的，但是出血风险增加；然而，对于超高龄患者（>90岁），静脉溶栓是无效的。很遗憾，该研究没有交代，发病时间是3小时还是4.5小时。

2015年发表的IST3研究亚层分析，亦得到类似结论[6]。

再看一篇2016年发表的专门探讨90岁以上急性脑梗死静脉溶栓的回顾性研究[7]。共纳入78例4.5小时内的脑梗死患者，平均年龄92±1.7岁，其中溶栓组37例，对照组41例，NIHSS评分16±7 vs 13±6。

主要结果：两组患者三个月后良好预后（mRS≤2）没有差异；然而，溶栓组出血转化发生率更高（54% vs 12%），而且主要表现为PH型出血转化发生率高（32.4% vs 2.4%），症状性颅内出血发生率更高（22% vs 0）。进一步多变量分析表明，症状性颅内出血增加3个月后不良转归和7天内死亡率。

该研究表明，发病4.5小时内的年龄大于90岁急性脑梗死患者，静脉溶栓弊大于利。需要指出的是，尽管该研究是针对4.5小时内的溶栓患者，但是发病到溶栓（onset to needle）平均时间为168±48min，推测大部分仍是在3小时内溶栓。指南没有对发病时间＜3小时静脉梗死静脉溶栓设定患者年龄上限；然而，研究显示，年龄越多，出血风险越大。尤其对于超高龄患者（＞90岁），有证据显示静脉溶栓并未能带来获益，而且出血风险显著升高，值得未来进一步前瞻性研究。

参考文献：

[1] 于路, 张剑平: 注射用重组人组织型纤溶酶原激活剂在高龄脑梗死患者溶栓中的临床价值. 中国全科医学 2011, 14(3):830-836.

[2] Liu M, Pan Y, Zhou L, Wang Y: Predictors of post-thrombolysis symptomatic intracranial hemorrhage in Chinese patients with acute ischemic stroke. PLoS One 2017, 12(9):e0184646.

[3] Pieroni A, Capuana ML, Falcou A, Toni D: Intravenous thrombolysis in wake-up stroke in a 92-year-old patient under dabigatran. Int J Stroke 2015, 10(7):E78-79.

[4] Hoeren M, Leschka SC, Mader I, Wu K, Weiller C, Harloff A: Beyond clinical guidelines: highly effective intravenous thrombolysis therapy in a 104-year-old patient with severe acute ischemic stroke. J Neurol 2012, 259(2):377-378.

[5] Mishra NK, Ahmed N, Andersen G, Egido JA, Lindsberg PJ, Ringleb PA, Wahlgren NG, Lees KR: Thrombolysis in very elderly people: controlled comparison of SITS International Stroke Thrombolysis Registry and Virtual International Stroke Trials Archive. BMJ 2010, 341:c6046.

[6] Lindley RI, Wardlaw JM, Whiteley WN, Cohen G, Blackwell L, Murray GD, Sandercock PA: Alteplase for acute ischemic stroke: outcomes by clinically important subgroups in the Third International Stroke Trial. Stroke 2015, 46(3):746-756.

[7] Sagnier S, Galli P, Poli M, Debruxelles S, Renou P, Olindo S, Rouanet F, Sibon I: The impact of intravenous thrombolysis on outcome of patients with acute ischemic stroke after 90 years old. BMC Geriatr 2016, 16:156.

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