发热伴脾脏肿大，这位患者的病因到底是什么？│AAFMUA大查房42（下）
一例长期未明原因发热的患者...
作者：方主亭，吴少杰，李东良，潘业，郭再成*，郑晖**，许旭东，林艳丰共同整理
时间
美东时间：10月21日9p
中国时间：10月22日9a
病例报告医生
中国福建省立医院介入放射科 方主亭：肝硬化腹水呕血（点击查看病例分享，即AAFMUA大查房42上集）
中国福州总医院肝胆内科 李东良：发热待查
主持医生
中国厦门大学附属第一医院感染病科 潘业
美国德州休斯敦Welcome family Medicine 许旭东
主讲群
10AAFMUA肝胆外科普外及消化专业群
注
郭再成：中国福建泉州180医院肝科
郑晖：中国福建医科大学附属协和医院介入治疗科
病例报告医生：李东良
·中国福州总医院肝胆内科，博士，主任医师，教授
·现任福州总医院肝胆内科主任
·福建省感染学分会副主任委员，发热学组组长
·福建省中西医结合肝病学分会副主任委员
·福建省肝病学分会常务委员
·中国干扰素及细胞因子学会委员
·中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员
·中华医学会卫生学分会临床与预防学组委员
·中国研究型医院学会肝病专业 委员会常务委员
·福建医科大学、厦门大学医学院兼职教授，硕士研究生导师
·中华细胞与干细胞杂志，现代药物与临床杂志编委
李东良医生病例
一例未明原因发热患者的病因诊断
解放军福州总医院李东良
今天的多学科病例讨论，我向大家报告一例长期未明原因发热的患者，敬请大家围绕病因诊断，未明原因发热的诊断思路，诊治策略等进行讨论。首先我介绍一下这个患者的病史及入院后的有关检查资料。
病例资料：
患者，男，45岁，福州市福清人，发病前在西班牙某山区农场务农。入院前3个月出现间断寒战、发热，体温最高40 ℃，大量饮水后体温可自行下降，伴乏力、食欲不振、头晕等，热退后上述症状可自行减轻，仍能坚持轻体力劳动，发热持续时间及间隔时间不等，一般3～4 d出现一次。近1个月上述症状加重，且更频繁，发热持续时间延长，退热剂能退热，消瘦、乏力、头晕、腹胀、食欲不振，行走不稳等全身症状加重，不能坚持工作遂回国，入院前在当地医院给予左氧氟沙星等抗感染治疗无效。个人史：西班牙居住7年余，在马德里某山区农场从事农作物种植工作。既往史无特殊记载，入院体格检查：体温38.7 ℃，慢性病面容，消瘦，萎靡，反应迟钝，情感淡漠，行走不稳。针刺部位瘀斑，颌下淋巴结肿大，0.5 cm×0.3 cm，表面光滑，边缘清楚，无压痛，活动度可。肝肋下约2 cm，脾脏肿大，Ⅰ线15 cm，Ⅱ线17 cm。双下肢轻度水肿。实验室及影像检查：血白细胞计数0.72×109/L，中性粒细胞0.37×109/L，Hb 72.0 g/L，红细胞计数2.85×1012/L，血小板计数24×109/L；ALT 158 U/L，AST 434 U/L，白蛋白25 g/L，胆固醇2.20 mmol/L，肌酐209 μmol/L，BUN 11 mmol/L，乳酸脱氢酶 1 404 U/L，α-羟基丁酸脱氢酶α-HBDH 921 U/L ，C反应蛋白42 mg/L，降钙素原0.54 ng/mL。CT示肝脾肿大，双侧胸腔少量积液。
病例特点：
从上面的病例资料我们可以看出该患者有以下特点：⑴中年，男性，平素体健 ；⑵长期在境外生活，从事农业生产劳动；⑶慢性间歇性发热3个月，伴有寒战，热型为“不规则热”；⑷肝脾肿大，巨脾；⑸贫血、消瘦、营养不良；⑹反应迟钝，情感淡漠，行走不稳；⑺全血细胞减少，低蛋白血症；⑻左氧氟沙星抗感染治疗无效。
诊断分析：
患者的主要表现为长期不规则发热、肝脾肿大、营养不良和全血细胞减少，根据以上情况首先要考虑血液和淋巴系统疾病，其次发热伴肝脾肿大还要考虑感染性疾病和风湿免疫病，但风湿免疫性疾病伴巨脾的十分少见。因而将重点应放在血液系统疾病和感染性疾病的诊断方面，另外，考虑到患者长期生活在西班牙山区农场，有存在营养摄取不平衡的问题，因此，患者表情淡漠，行走不稳还应该考虑到患有Wernicke,s脑病的可能，病例分析思路如图2所示（图2）。
根据上述思考，入院后我们给患者进行了骨穿和头颅MRI检查。骨髓细胞分析：骨髓象各系增生活跃，全血细胞减少，未见原始及幼稚细胞，也未见其他异常细胞，不支持白血病和其他血液系统疾病的诊断。头颅MRI：颅内血管发育异常，不支持Wernicke,s脑病的诊断，因此，考虑反应迟钝，情感淡漠，行走不稳可能也与发热、肝脾肿大、血细胞减少为同一种病因所致。这样我们将病因诊断的方向转为感染性疾病。发热是感染性疾病的常见临床表现，感染性疾病能引起脾肿大的疾病也很多，但能引起高度脾脏肿大（巨脾）的就相对比较少数了，再加上伴有血细胞严重减少和营养不良的就更少了，符合上述三大临床特征较为典型的疾病，就是黑热病（内脏利什曼病）。正像在这次多学科病例讨论前有的专家看了预先提供的病例资料后提到的那样，要了解患者发病前生活和工作的西班牙马德里地区有哪些传染病流行？我们查阅资料显示近年来马德里地区一直有黑热病流行（图3）
图3 西班牙马德里地区近年来黑热病流行分布图
黑热病的病原学诊断最常用的方法是骨髓涂片检查利杜体，阳性率高达90%，第一次骨髓涂片没有报告很可能与检验医师的经验不足，没能发现有关。因此，我们又请有经验的血液科医师重新观察和分析了骨髓片，找到内脏利士曼原虫前鞭毛体（图4）；
图4.骨髓细胞增生活跃，网状细胞增多，网状细胞内及细胞外可见较多利杜体无鞭毛体
治疗与转归：
静脉注射葡萄糖酸锑钠3天后患者体温消退，血细胞逐渐上升，精神食欲好转。但是患者双下肢出现出血性皮疹，考虑与葡糖糖酸锑钠过敏，给予静脉地塞米松5毫克，每日一次，同时口服西替利嗪片200毫克，每日一次，继续坚持静脉注射葡糖糖酸锑钠致第六天总剂量结束。抗原虫治疗6天后复查血细胞恢复正常，停药观察10天患者一直体温保持正常，皮疹逐渐消退，脾脏明显缩小。再次骨髓穿刺，骨髓细胞分析骨髓细胞正常，未见利杜体，复查上腹部CT，脾脏明显缩小。抗原虫治疗结束后，患者观察10天发热无反复，临床症状消失，痊愈出院。出院后3个月后来院复查，CT提示脾脏仍有轻度肿大，其他方面无异常。随访至今未复发。
经验教训：
延误诊断的主要原因是福建省为内脏利什曼病非流行区，医师从未见过该病，临床经验不足，在诊断过程中不易考虑到该病。其次对病史调查和病因分析不够仔细认真，尤其是对从境外回国人员的长期居住地的流行性疾病未进行仔细的调查了解。
内脏利什曼病又称黑热病，是杜氏利什曼原虫引起的一种以白蛉为传播媒介的地方性传染病。杜氏利什曼原虫在雌性白蛉胃内发育成前鞭毛体，通过白蛉叮咬人或动物而感染，并发育成无鞭毛体，即利杜体，利杜体在人体内被单核巨噬细胞吞噬，并可随血流至脾、肝、骨髓及淋巴结等器官，在巨噬细胞内生长、繁殖、刺激单核巨噬系统增生引起内脏病变。临床特点为长期不规则发热，脾、肝及淋巴结肿大，贫血和营养不良，这三大临床表现该患者均有出现。由于单核巨噬系统增生，脾脏肿大，患者常常出现骨髓增生异常、可见大红细胞、大血小板、全血细胞减少等病态表现，临床上易误诊为再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症等血液系统疾病。随着近年来人口流动频繁，特别是我国长江以南地区人群到黑热病流行区旅游、工作或国外劳务输出开发荒漠均有增加感染杜氏利什曼原虫患内脏利什曼病的机会。临床医生必须提高对该病的认识，保持警觉，遇有疑似病例及时进行骨髓穿刺涂片检查，并请骨髓形态学和有地方病诊断经验的专家会诊，才能尽快确诊，及时治疗，使患者转危为安。
问
答
潘业医生
听了李东良医生对病史的介绍，我也想到了黑热病，以前我们科曾经遇到一例类似的患者，因为当时我们医院无法对病原学进行诊断，让患者转到了上海华山医院。欢迎大家参与进来进行讨论。
谢党赐医生
李医生报告的这个病例主要特征是不明原因发热伴脾脏显著肿大。发热伴脾脏肿大的原因是什么？发热伴脾肿大可以见于多种疾病，除了感染性疾病以外，还有肿瘤、炎症、自身免疫性疾病和其他少见疾病，临床上如何进行鉴别诊断？
李东良医生
谢医生这个问题提的非常好。这是临床医生遇到此类患者必须思考和回答的问题。在临床上发热伴有脾脏肿大的疾病有很多，在较短的时间内从纷杂的病因中得出正确的诊断并不是一件很容易的事情。我自己体会是：首先应该根据发热的伴随症状确定诊断的重点方向，虽然风湿病、自身免疫性疾病、恶性实体瘤也可以出现发热伴脾脏肿大和血细胞减少，但与血液系统恶性肿瘤及感染性疾病相信相对较少见一些；其次应根据脾肿大的程度考虑病因。虽然，能出现脾肿大的疾病很多，但巨脾常见的疾病并不是很多，一般只见于慢性粒细胞白血病、慢性疟疾、黑热病、晚期血吸虫病、特发性门脉高压症、骨髓纤维化、真性红细胞增多症、地中海贫血、戈谢病等。这样就明显缩小了病因诊断的范围。最后再根据病理学、病原学、基因诊断学最终确定疾病的病因。
谢党赐医生
巨大的脾肿大鉴别诊断。这些包括感染性原因，例如细菌（伤寒，结核分枝杆菌或艾滋病人常得鸟分枝杆菌复合物感染）和真菌剂（组织胞浆菌病），但更常见的是由寄生虫病如疟疾和利什曼病引起的脾肿大。诸如引起感染性单核细胞增多症的病毒，EB病毒（EBV）和巨细胞病毒（CMV）或肝炎病毒的病毒有时也可导致这种程度的器官大肿。还应考虑血液学障碍如骨髓增生性疾病，淋巴瘤或慢性淋巴细胞性白血病和毛细胞白血病，以及地中海贫和自身免疫性溶血性贫血。渗透性疾病如戈谢病，结节病和淀粉样变性病可能会引起严重脾肿大。此外慢性消耗性疾病（如浸润性，自身免疫性或慢性血液性肿瘤性疾病）都是签别诊断的可能病因。
李东良医生
谢医生考虑的非常全面，我完全同意。我补充一个脾脏肿大程度与不同病因关联关系的鉴别诊断表（图5），比较直观一些，供大家参考。
图5 脾肿大的程度与病因的关系
谢党赐医生
巨脾的定义为脾脏延伸超过左侧肋缘边界8cm，和/或重量超过1000g。
李东良医生
关于脾脏大小的定义，可能相关专业书上不是很统一。因为它会受到不太种族、不同身高、不同性别等因素的影响。国内诊断学的定义是正常的脾脏在肋缘下不能触及，若仰卧位或侧卧位在肋缘下能触及脾脏，并除外下移因素；或B超超过正常大小超声标准（脾厚径超过4厘米，脾最大长径超过11厘米），称为脾大。轻度：深吸气时，脾缘不超过肋下2cm，中度：超过2cm至脐水平线以上，高度：超过脐水平线或正中线（临床上称巨脾)。
谢党赐医生
还一种少见的出现发热和脾肿大的疾病，即Hemophagocytic syndrome（噬血细胞综合征），嗜血细胞综合征是一种临床病理综合症。其临床表现特征是不明原因发烧加脾脏肿大，也可以出现巨脾。此疾病可能是家族性的或原发性的，常见于儿童，它可能继发于恶性肿瘤（主要是T细胞淋巴瘤），感染（多数EBV相关），自身免疫性疾病或药物，对大剂量激素治疗敏感。但对这种疾病的患者仍应继续寻找恶性肿瘤或传染性生物体，应考虑脾切除术。
林艳丰医生
我是美国负宾州林艳丰医生，李东良医生的这个患者的特点是：周期性发热伴脾大，刚刚李医生介绍了如何有歩骤的展开发热、和脾大的诊断和鉴别诊断的思考，学习很多。把鉴别诊断想得越全面越好。周期性发热伴脾大鉴别诊断还包括：慢性炎症或感染，如系统性红斑狼疮，类风湿关节炎，感染性心内膜炎或慢性疟疾，还有Felty综合征（FS）。Felty综合征：在类风湿关节炎患者若伴有脾肿大和中性粒细胞减少症应怀疑这一诊断。这一疾病没有单一诊断测试可以确诊。测RF, anti CCP可以协助诊断。但是，FS综合征绝对嗜中性粒细胞计数低于2000 / microL是必需的。中性粒细胞减少症应持续存在，而且不能由伴发的疾病或所应用的药物治疗来解释。在做出FS之前应排除中性粒细胞减少的其他原因，特别是与多关节炎相关的病因，比如排除系统性红斑狼疮（SLE）及其变异型。这个患者的ANA, Anti DS DNA, 和ANCA都阴性，所以也可以排除了“Felty综合征”。
潘业医生
今天的病例报告和讨论都非常精彩，讲者做了精心的准备，大家踊跃参加讨论，受益匪浅。感谢大家！
林艳丰医生
今天的“AAFMUA多学科病例讨论1 （AAFMUA 大查房42）”进行了精彩的讨论，非常感谢各位全力以赴。各位病例报告医生和主持医生辛苦了。正如许旭东医生在开场时指出的, 这联合多学科病例讨论“对于促进学科之间的沟通、优化对患者的诊疗方案有着重要的意义。”
许旭东医生
李医生的＂发热待查＂病例非常好。做为一个临床医生，基本功非常重要，H&P（Histpry& Physical)要占80%，辅助检查20%。美国有很多其他国家来的病人，如来自于Zika病毒疫区（旅游，度假或者探亲的发热病人，要把流行病因素考虑进去，有的放矢的去查Zika病毒。李医生的病例也是同样的道理。谢谢李医生及方医生精彩的病例分享。
林艳丰医生
要特别感谢各位专家的热情参与，尤其是包括杨维竹、谢党赐、潘兴南等等医生的热情参与和讨论，讨论热烈空前，促进了国际交流，大家都受益良多。感谢AAFMUA 电子部骨干医生：郭再成、郑辉、王瑞泉, 庄祥清、李春香, 许天文、庄聪文、胡文彬、占平云、林伟强、谢党赐、马秋华、吴晓枫、鲁晓玲，许旭东医生，以及其它各协作群的骨干/助手/义工等等的热心无私的奉献。特别感谢AAFMUA核心领导的支持。
关注 全科医学周刊
微信扫一扫关注公众号
