2018 ASCO丨周彩存教授专访：NSCLC更多患者的一线选择

关于免疫治疗，周彩存教授怎么说？...

周彩存教授认为，Keynote-042和Keynote-407这两个临床研究是比较有影响力、有其特殊指导意义的，也成为了今年ASCO上很大的一个亮点，因为它们改变了治疗NSCLC的治疗策略。

众所周知，肺癌是全球死亡率最高的癌症，而NSCLC占肺癌的85%左右。既往NSCLC的一线治疗都是以化疗、靶向治疗为标准，但是仍有很大一部分的患者的生存未得到满足。而免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）的出现给晚期NSCLC患者带来了新的希望。

PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制

免疫治疗不同于传统的化疗、靶向治疗，它是直接作用于自身免疫系统。周彩存教授指出，正常人体内有淋巴细胞、中性粒细胞和巨噬细胞，这些细胞统称为免疫细胞。免疫细胞是保护人体细胞，这些细胞就像是我们体内的警察或解放军，把进入人体的外来的细菌、病毒等致病因素都“干掉”。

肿瘤细胞和正常的细胞是不一样的，它会有有别于人体自身的东西。如果癌细胞不狡猾的话，就被免疫细胞清除掉；但有些肿瘤细胞是很狡猾的，它们利用PD-1和PD-L1这条细胞传导的通路，让免疫细胞“缴械投降”，逃逸免疫细胞的“追杀”。

周彩存教授继续讲到，正常的免疫细胞会表达PD-1，但如果肿瘤细胞也表达PD-L1的话，那PD-1和PD-L1两者结合，就导致杀伤肿瘤细胞的免疫细胞缴械投降，癌细胞成功逃逸，肿瘤就慢慢的长起来了。所以要解决免疫逃逸问题，就要防止PD-1和PD-L1的结合。使用PD-1单抗/PD-L1单抗可以有效地阻断PD-1和PD-L1的结合，把体内的免疫细胞动员起来，给T细胞松绑，以达到杀死肿瘤细胞的作用。

NSCLC患者的一线治疗新选择

Pembrolizumab属于PD-1抑制剂，本次ASCO大会公布了其一线治疗PD-L1表达阳性NSCLC的Ⅲ期临床研究结果（Keynote-042研究）及其联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的Ⅲ期临床研究结果（Keynote-407研究）。

Keynote-042是一项随机、开放性Ⅲ期研究，入组了1274例不携带EGFR或ALK突变且之前没有接受过系统治疗的PD-L1阳性（TPS≥1%）的晚期NSCLC患者。试验结果显示，pembrolizumab相比含铂类药物化疗（卡铂+紫杉醇或卡铂+培美曲塞）可显著延长PD-L1表达阳性患者的总生存（OS）。

同时也发现，PD-L1表达越高患者的OS改善越明显：TPS≥50%、TPS≥20%及TPS≥1%人群的死亡风险分别降低了31%、23%和19%。

周彩存教授认为Keynote-042研究首次证明，PD-1单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性的NSCLC可以带来比化疗更好生存获益，意味着pembrolizumab一线治疗PD-L1表达阳性的NSCLC人群可以成为一个新的标准治疗方案。

Keynote-407是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，评估了pembrolizumab联合化疗（卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇）与单用化疗一线治疗晚期转移性鳞状NSCLC的疗效。

结果显示，无论PD-L1是否表达、PD-L1表达高低，都能观察到pembrolizumab联合化疗，相比单纯化疗组，带来更大的生存获益。

周彩存教授也对Keynote-407研究做出了详细解读，他指出，当前鳞状NSCLC的治疗没有很好的办法，大多数都是采用化疗，鳞状NSCLC的治疗很多年都没有显著进展。

现在Keynote-407研究将免疫治疗和化疗联合，明显改善生存获益，这是一个大的进步，鳞状NSCLC的患者有了新的治疗选择。

Keynote-407研究还有一个重要意义：它发现PD-L1的表达水平和联合治疗的疗效没有关系，PD-L1低表达、中度表达以及高表达的患者都有受益。所以，免疫联合化疗这种治疗模式可能会成为鳞状NSCLC一线治疗的策略，而且这种联合方式的安全性问题也不是很大。

对于免疫治疗和化疗的使用顺序，周彩存教授讲解说，一般是免疫治疗疗程结束以后再进行化疗。如果先用化疗再用免疫治疗，那治疗过程中出现的不良事件，就较难区分是化疗引起的，还是免疫治疗引起的。如果先用免疫治疗，出现了不良反应，就知道是哪一种治疗方法引起的。

周彩存教授表示，Keynote-042研究及Keynote-407研究带来的不仅是显著的生存获益，更重要的是，它们对未来临床具有较大的指导意义：

• 如果是PD-L1表达阳性的患者，而且他不愿意化疗或者不适合化疗（比如，年龄大的患者），就可直接使用PD-1单抗，而且，PD-L1表达越高，疗效受益越大。
• 如果患者不愿意接受化疗，但是PD-L1的水平不是很高，免疫治疗加化疗的效果会更好，所以要尽量向患者解释清楚，让患者做更好的判断。
• 如果是PD-L1低表达的患者，比如在1%-25%，或者是1%-49%，可能需要考虑免疫联合化疗。尤其是对那些肿瘤负荷比较大、情况比较差的患者，免疫联合化疗的效果会更加好。Keynote-189和Keynote-407的研究数据证明，免疫联合化疗为PD-L1低表达的患者带来的总体生存意义会更大。

免疫治疗NSCLC的前景

周彩存教授认为免疫治疗NSCLC的前景也非常可观，所以免疫治疗将会改变整个NSCLC的治疗策略：

• 适宜免疫治疗的人群可观：从将来的市场来讲，鳞状NSCLC患者都是适合免疫一线治疗的，大概占NSCLC的15%。而至少还有一半的非鳞状NSCLC的患者适合免疫一线治疗。总体来讲，60%的晚期NSCLC可以接受免疫治疗作为一线治疗。
• 免疫治疗早期NSCLC可观：将来早期的病人也可使用免疫治疗，比如手术前或手术后的新辅助或辅助治疗，同步化疗以后采用免疫治疗的研究也正在进行中。

关注免疫治疗相关不良反应

此次ASCO大会公布了很多免疫联合治疗的临床研究，都取得了骄人的成绩，但是免疫联合治疗在带来疗效改善的同时也会增加一些不良反应的发生率。

周彩存教授强调这些毒性虽然在可控的范围内，但是针对免疫相关不良反应（irAE）我们还需要做很多，不管是免疫联合还是免疫单药的不良反应。irAE不同于化疗，它可能会影响多个系统，比如引起内分泌功能紊乱、皮肤的改变、肠炎、肺炎，还会引起全身的心脏、肝脏的问题。

另外，化疗的不良反应在治疗后可能就会出现，但irAE可能要治疗三四个月以后才会出现，患者自身、家属甚至部分医生可能会关注不及。

所以关于irAE的继续教育很重要。第一，我们需要开展很多的医生教育，因为很多基层的医生对irAE关注度不多，以及开展患者及其家属的教育都很关键；第二，一定要重点的强调irAE的处理。

最后，周彩存教授还谈到了当下自己最关注的三个免疫治疗方向：

• 最关注新的免疫治疗药物：虽然PD-1和PD-L1单抗让肺癌患者的生存期延长了，但并没把肺癌治好，那新的免疫治疗方案，比如PD-1单抗联合其它免疫治疗药物有没有这个能力，我们应该关注；
• 第二，关注如何使免疫治疗精准化，因为免疫治疗的费用较高，如何寻找更好的生物标志物，把免疫治疗的优势人群全部筛选出来；
• 第三，关注免疫治疗在早期患者，比如I期、II期、以及辅助治疗当中的疗效。

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