李勇：新型糖代谢调整药物的降压降糖协调作用保护心脑——以SGLT2抑制剂为例探讨其获益机制

过去几十年的临床经验，证明，仅控制血糖并不能改变“糖尿病患者最主要死因归咎于，心血管疾病（CVD）”这一事实。然……...



过去几十年的临床经验，证明，仅控制血糖并不能改变“糖尿病患者最主要死因归咎于，心血管疾病（CVD）”这一事实。然而，近年来随着新型，降糖药sglt2抑制剂（SGLT2i）的出现和相关大型临床，研究的揭晓，sglt2i已被证明兼具，降糖、降压、保护心脑血管等多重功效。在最近举行的华夏互联网+高血压峰会暨中国医疗保健国际交流促进会高血压，分会2019年会上，来自复旦大学附属华山医院心脏科的李勇教授以sglt2抑制剂为例探讨了新型糖代谢调整，药物降压降糖协调作用保护心脑的获益机制。



既往降糖药物带来潜在健康风险

一项揽括102项前瞻性研究的荟萃分析显示，糖尿病患者的冠心病和缺血性，卒中风险是非糖尿病人群的2倍；另据一项回顾性队列研究，2型糖尿病患者充血性心衰的发生率是非2，型糖尿病患者的2.5倍。然而，据2009年发表在Diabetologia的研究显示，强化降糖并没有带来，心衰风险的减少；2013年发表在Diabetic Medicine的荟萃分析显示，磺脲类降糖药可增加，糖尿病患者的cvd风险；2007年发表在Lancet的荟萃分析显示，噻唑烷二酮类降糖药，与充血性心力衰竭风险增加相关。

SGLT2i有效降压

SGLT2i具有良好降糖效果，而近年来的研究同时发现，sglt2i兼具降压，作用。2016年发表的EMPA-REG BP研究结果显示，恩格列净可有效降低糖尿病合并高血压，患者的血压水平。该研究纳入823名糖尿病，合并高血压的患者，前2周为安慰剂清洗期，之后将患者按照1:1:1平均分为安慰剂组、恩格列净10 mg qd组、恩格列净25 mg qd组，期间维持之前的，降压用药习惯；12周后的结果显示，不管是否使用降压药，相比安慰剂组，恩格列净可有效降低，糖尿病患者收缩压（SBP）2.36~4.74 mmHg、舒张压（DBP）0.68~2.58 mmHg。（图1）

2019年发表在Circulation上的SACRA Study研究显示，恩格列净可显著降低糖尿病和夜间高血压患者的，24小时血压和长期血压水平。该研究将132名患者分为安慰剂组，或恩格列净组，12周后患者的24小时动态sbp和dbp，均出现显著降低，分别降低10 mmHg（P﹤0.001）和3.5 mmHg（P﹤0.001）。（图2）

SGLT2i有利于防治心脑血管疾病

在已有的3个SGLT2i大型临床研究中，EMPA-REG OUTCOME研究（恩格列净）、CANVAS研究（卡格列净）、DECLARE–TIMI 58研究（达格列净），其中前2个研究纳入的是合并有高cvd，风险因素的Ⅱ型糖尿病（T2DM）患者，第3个研究纳入的是已，合并或具有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险因素的T2DM患者；研究结果显示，3个研究中干预组，患者的血压分别下降2.7~4.0 mmHg，而与之相对应的，是患者ascvd风险平均减少24%（P﹤0.0001），已有心衰史的患者，心衰平均改善29%（P﹤0.0001），无心衰史的患者心衰风险，平均减少21%（P﹤0.0001）。（图3）值得注意的是，据2016年发表在Lancet上的系统综述和荟萃分析，该文章旨在分析采用常规降压药物强化降压对，cvd和肾脏功能的影响，通过对纳入的19个强化降压治疗，的随机对照（RCT）研究共44,989例患者进行分析；结果发现，在这些研究中，①SBP减少6.8 mmhg带来的是主要不良，心血管事件（MACE）减少14%，而在上一段关于，sglt2i的研究中，血压下降2.7~4.0 mmHg，带来的是，ascvd减少24%，②SBP减少7.2 mmhg带来的是，心衰风险减少15%，而在上一段相关研究中，血压下降2.7~4.0 mmHg，带来的是心衰改善29%、心衰风险减少21%。因此，sglt2i降压所带来的mace获益远远超过了单降压(单降压，)药物降压所带来的mace获益。（图4）DAPA-HF研究中达格列净表现抢眼

DAPA-hf研究旨在评估达格列净对伴有或不伴有，t2d的慢性射血分数减少（HFrEF）患者的影响；结果显示，采用达格列净可显著降低患者，的cvd死亡或因心衰住院风险26%（P=0.00001），降低全因死亡17%（P=0.022），而进一步的亚组分析显示，达格列净可同时分别有效减少t2dm患者和非，t2dm患者主要终点事件25%和27%。（图5）SGLT2抑制剂降低心血管风险的可能作用机制

2018年Das等发表在JACC上的报道分析了SGLT2抑制剂降低心血管风险的潜在作用机制。文章中提到，sglt2i的心血管保护作用可能主要源于其带来，的利尿和利钠、减重、降压功效；同时，也可能源于sglt2i对，交感神经系统（SNS）和Na+/H+离子交换通道的抑制，进而减少心脏损伤、肥大、纤维化、重塑和收缩功能障碍。此外，sglt2i可能有利于促进心肌能量代谢来源，从自由脂肪酸（FFAs）和葡萄糖转向于更有利于心肌，代谢的酮体。（图6）总 结

作为降糖药物，sglt2i同时具有较好的，降压效果，与之相对应，的是ascvd风险、心衰风险、全因死亡风险的显著降低；而这些改善效果的获得，可能归咎于sglt2i所带来的，利尿和利钠、减重、降压功效，以及对SNS和Na+/H+离子交换通道的抑制、能量来源的转变等因素。相信sglt2i将很快给更多，糖尿病和非糖尿病患者带来心血管获益！

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