探索｜BMJ：35项RCT研究揭示LDL-C未必越低越好！

当前业界已对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）越低越好达成普遍共识，LDL-C越低，心血管获益越大。但在临床工...





当前业界已对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）越低越好达成普遍共识，LDL-C越低，心血管获益越大。但在临床工作中，临床医师对LDL-C越低越好这一结论仍然心存疑虑。为了更加客观、全面地认识LDL-C与心血管获益之间的关系，近日由Robert DuBrof等人发表于BMJ Evidence-Based Medicine的系统综述研究，通过汇集几乎所有采用他汀及主要非他汀降脂药物对中高危风险人群进行调脂治疗的RCT研究，结果表明：相比LDL-C未达标，LDL-C达标并未带来更多死亡和心血管获益；超过四分之三的降LDL-C试验均未显示出死亡获益，而近一半的试验则完全没有心血管获益。（点击文末“阅读原文”，可下载本研究原文PDF）



全方位覆盖35项RCT研究

当前2018 AHA/ACC指南对以下中危和高危人群推荐降LDL-C药物治疗：

中危人群 

• 年龄为40~75岁，且LDL-C处于70~189 mg/dL的糖尿病患者；
• 年龄为40~75岁，且无ASCVD或糖尿病，LDL-C处于70~189 mg/dL，10年ASCVD风险处于7.5%~20%人群；

高危人群 

• 已诊断为ASCVD人群；
• LDL-C≥190 mg/dL人群；
• 年龄为40~75岁，且无ASCVD或糖尿病，LDL-C处于70~189 mg/dL，10年ASCVD风险≥20%人群。

指南建议：中危人群，LDL-C应降低≥30％。高危人群，LDL-C应降低≥50％。他汀、依折麦布及PCSK9抑制剂为最新指南推荐三种最主要调脂药物。本研究纳入所有调脂治疗中采用他汀及主要非他汀降脂药物，且所入选人群处于上述风险级别的RCT研究。期间，通过在Medline、PubMed和Cochrane Central Register数据库中输入statin、ezetimibe、PCSK9 inhibitor、low-density lipoprotein cholesterol、LDL-C、cholesterol、trial和randomised，且不限语言和出版年限，对相关RCT研究进行搜集；同时，还对他汀类药物、PCSK9抑制剂相关的RCT研究荟萃分析进行了回顾。此外，还基于已发表的关于RCT研究的评价建议和Cochrane偏倚风险评估工具，将每项RCT研究的质量等级从高到低分为A、B及C级（其中，大部分研究属于A级）。最终，共纳入35项RCT研究（表1和2）。

相比LDL-C未达标，LDL-C达标并未带来更多死亡和心血管获益

在13个患者平均LDL-C水平达到目标值的RCT研究中，仅1个研究显示出死亡获益，5个研究显示出CV事件减少。而在患者平均LDL-C水平未达到目标值的22个RCT研究中，有4个研究显示出死亡风险减少，14个研究显示出心血管事件减少（图1）。通过对高质量RCT研究（研究质量等级为A和B）进行统计分析，也得出了类似的结果（图2）。总之，相比LDL-C达标的RCT研究，LDL-C未达标的RCT研究显示出更多的死亡和心血管获益。

被业内广为接受的LDL-C水平越低心血管获益越大的理论正受到一些研究结果的反驳，本研究中LDL-C水平适当降低（尽管LDL-C未达标）的人群相比LDL-C达标的人群，心血管获益反而更大。通过对这些研究进行散点图分析，结果表明LDL-C降低百分比与心血管事件绝对风险下降无相关性。（图3）

研究局限性

（1）本研究中部分研究并非用来评价临床结局，且所纳入研究的患者人群，研究年限，LDL-C降低幅度，心血管终点事件的定义及其它潜在的混杂因素等变异性较大。

（2）本研究的入选标准导致了部分重要的临床研究，比如PROSPER研究（因其纳入人群平均年龄>75岁）、HPS研究（因该研究未统计LDL-C变化情况，且依据文中信息也无法进行计算）、GISSI-HF研究（因该研究的10年ASCVD风险未能进行统计）等未能纳入；同时，部分研究，比如两个RCT研究——SPIRE 1和2研究，却已被纳入，这两个研究涉及的是未能成功上市的PCSK9抑制剂bococizumag。

（3）在中危人群中LDL-C降低≥30％或高危人群中LDL-C降低≥50％的目标，是基于AHA / ACC指南中所述的中等强度或高强度他汀治疗所预期达到的LDL-C降低幅度。这些LDL-C目标与2019 ESC/EAS胆固醇指南中报告的目标值相当。

（4）研究中基于患者基线数据采用汇集队列方程（Pooled Cohort Equations）得出的患者10年ASCVD风险，可能与患者的实际降LDL-C治疗策略不相关。

（5）正如AHA/ACC指南所强调的那样，生活方式改变应是主要干预措施，降LDL-C药物治疗策略应该个性化、基于风险获益评估后制定。

小 结

本研究揭示了当前权威胆固醇管理指南推荐的调脂策略与数十个临床研究结果之间的矛盾。在本项分析中，相比LDL-C未达标，LDL-C达标并未带来更多死亡和心血管获益；超过四分之三的降LDL-C试验均未显示出死亡获益，而近一半的试验则完全没有心血管获益。因此，LDL-C是否应降低得越低越好仍存疑虑。

（研究作者未宣布任何公共、商业或非营利部门等机构对这项研究给予了特别的资助。）

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