37岁女性，肺炎反复发作，5次进入ICU，这个诊断有点难！

到底是什么疾病？...

患者女，37岁，既往体健，2018年10月因急性高热、呼吸困难和干咳至急诊就诊。仅仅几个月，因复发性肺炎，先后5次进入ICU治疗。应该如何诊断？患者胸片显示双侧浸润，CT扫描显示与多发磨玻璃影有关（图1）。患者严重低氧血症，需要重症监护和经鼻高流量氧疗。实验室检测：

入院时，白细胞计数23.3 k/μL；血小板计数为518 k/μL；血红蛋白水平为12 g/dL；C-反应蛋白为83 mg / L，降钙素原为0.7 μg/ L。自身抗体检查包括抗核抗体，可提取性核抗原（包括抗着丝粒抗体），抗中性粒细胞胞浆抗体，肌炎和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子抗体阴性，类风湿因子阴性。包括IgG1-4和IgA在内的免疫球蛋白和肾功能正常。干眼症和口腔干燥的症状呈阴性。

治疗：

经验性给予抗生素和糖皮质激素（最初每日500 mg甲泼尼龙，持续3天，连续逐渐减量）后，患者完全恢复。

 

再次就诊：

出院后2天，患者因急性呼吸衰竭再次进入ICU，检测结果与首次就诊相似。

细菌或病毒感染的重复检测和免疫学检测（包括α-Fodrin，干燥综合征抗原A[SS-A]-抗体和干燥综合征相关的抗原B [SS-B]-抗体，抗核抗体和类风湿因子）阴性。BAL 显示淋巴细胞明显增多（39％），轻度嗜酸性粒细胞增多（3％）。无肺泡出血证据。右肺视频辅助开放性活检显示肺部病理状况复杂，但无明显诊断（图2A-E）。与首次入院时相同，患者接受脉冲式糖皮质激素治疗后痊愈。

病情反复：

在接下来的4个月中，患者因相似的肺部急性加重再次入院3次，每次都因严重低氧血症入住ICU治疗。重复诊断感染和免疫学病因均无价值。患者每次脉冲式糖皮质激素治疗后都会痊愈；但急性加重越来越严重，每次痊愈所需的时间延长。急性加重痊愈后，对患者进行肺功能检测，显示每次发作都会使肺功能结果恶化。第五次加重后，肺总量和一氧化碳弥散量分别为49%和13%。患者出院后，需要家庭氧疗。

广泛检测患者是否存在自身免疫性疾病，包括Saxon和Schirmer检测，尽管患者抗体阴性，没有干燥症状。结果发现，患者单侧泪液分泌减少，随后进行的小涎腺活检显示多灶淋巴细胞性唾液腺炎，Chisholm-Mason量表显示4级炎症。

诊断：

原发性干燥综合征伴肺部受累（pSS）

临床讨论

根据上述结果，按照常规分类标准诊断为伴有腺外表现的原发性干燥综合征（pSS）（表1）。患者接受4个疗程的环磷酰胺（750 mg/m2，每3周重复一次）治疗，她的病情未进一步加重，但发生了一次肺炎。将患者的免疫抑制治疗改为吗替麦考酚酯（MMF；1000 mg bid）和低剂量皮质类固醇。在接下来的5个月内，该患者的病情持续改善；在开始环磷酰胺治疗9个月后，她的肺总量为99％的预计值，一氧化碳弥散量为53％的预计值。运动能力恢复到接近正常水平，并不再需要家庭氧疗。流行病学

pSS 是一种常见的自身免疫性疾病，以唾液腺和泪腺黏膜干燥和淋巴细胞浸润为特征。世界各地pSS的患病率差异很大，但估计为60.92 / 10万居民，以女性为主。

 

诊断分析

当前的分类标准包括病理学检测唾液腺局部淋巴细胞涎腺炎，SS-A抗体升高，关于干眼症评分及泪液和唾液分泌减少。在本病例中，诊断pSS较为困难，因为患者的特征性临床症状（如果口干和眼干症状）和典型的实验室检查结果（SS-A抗体，SS-B抗体， ANA）诊断缺失。最终，Saxon-Schirmer检测提示是pSS，通过小涎腺活检组织病理学结果证实了这一点（图2F）。

干燥综合征进展过程中主观感受的干燥症状会增加，但早期就诊患者常不存在，尤其是腺体外表现为主要表现时。在最近的一系列干燥综合征和多发性神经病患者中，大约50％的患者SS-A抗体阴性，仅通过Saxon和Schirmer试验和小涎腺活检典型表现确诊。所以，当怀疑患者患抗体阴性的干燥综合征时，唾液腺和泪腺的功能检测和唾液腺活检很重要。

原发性干燥综合征肺部受累的治疗

9％~20％的pSS患者会出现呼吸道症状。最常见的基础疾病通常是慢性间质性肺疾病（ILDs）或气管支气管疾病。在ILDs患者中，非典型间质性肺炎是最常见的疾病，其次是普通型间质性肺炎，淋巴细胞性间质性肺炎，机化性肺炎和不太常见的疾病。高达1/3的pSS患者会出现反复肺部感染。目前的指南推荐基于症状的治疗方法。适当的治疗药物包括糖皮质激素，改善病情的抗风湿药和生物制剂如利妥昔单抗。对于间质性肺疾病，环磷酰胺是首选的初始治疗。

考虑到该患者疾病表现严重，本例患者初始治疗使用环磷酰胺后未出现进一步加重。但是，在使用环磷酰胺的第4个疗程，该患者出现了重度肺炎，改用MMF（1000 mg，每日两次）治疗。虽然文献中，MMF治疗pSS的数据很少；但是，患者在开始使用MMF治疗后体力及呼吸几乎完全恢复，肺部没有再次急性加重。

影像学特征

出现肺部受累的干燥综合征患者，影像学表现是非特异性的。胸片常见非特异性的双侧浸润合并间质阴影，34%~50％的患者可通过CT扫描检测到各种肺部异常，包括中央和周围支气管扩张、马赛克征/磨玻璃影、支气管壁增厚、小叶中心结节和/或分支状结节影。

此外，可见小叶间隔增厚和囊肿。肺部随机分布的多发空气囊肿在其他疾病中罕见，所以可能有助于pSS的诊断。有文献报道，不同的pSS相关的不同的ILD表现，包括非特异性间质性肺炎（45%），普通型间质性肺炎（16%），机化性肺炎（7%），和淋巴细胞间质性肺炎（15%）。CT扫描新发现的气腔实变或磨玻璃影可视为间质性肺炎急性加重的体征。

患者首次入院时的胸片显示双侧浸润，与pSS的肺部表现一致，但无特异性（图1A）。随后的CT扫描显示广泛的磨玻璃样衰减，具有支气管血管周围分布模式和马赛克衰减，结合基底部肺实变，提示pSS肺受累急性加重（图1B和C）。免疫抑制治疗后，磨玻璃衰减和实变复发（图2D）。免疫抑制治疗9个月和患者临床稳定后，胸片显示结果几乎恢复正常（图1E）。

病理学讨论

开放性肺活检的组织病理学检查显示多种并发肺损伤表现，包括：

①间质性肺炎伴肺泡隔中明显的单核细胞浸润

②弥漫性肺泡损伤残留物伴肺泡内纤维蛋白聚集物，中性粒细胞和巨噬细胞

③机化性肺炎，其特征是成纤维细胞混合未成熟的胶原，肺泡内间质突起

④嗜酸性粒细胞不均匀分布浸润，和

⑤胸膜纤维化伴胸膜下胶原束和松散分布的成纤维细胞聚集（图2A-E）。

因为pSS缺乏典型的临床症状，这些发现本身并不常见。然而，这些常见表现对于原发性ILD和系统性疾病继发性肺部受累（如pSS）仍存在争议。随后进行的小涎腺活检显示明显的淋巴细胞浸润（超过50个淋巴细胞聚集），唾液腺破坏，与Chisholm-Mason标准显示4级炎症一致，高度提示pSS（表1；图2F）

结论

在不明原因的肺部感染患者中，应进行唾液腺和泪腺的功能检查。对于本病例，随后从嘴唇获得的小涎腺活检诊断显示为pSS，尽管患者缺少特异性抗体。

在这种情况下，使用糖皮质激素，环磷酰胺和吗替麦考酚酯的积极免疫抑制方法可能使疾病缓解，即使是在危及生命的肺部受累患者中。

医脉通编译整理自：

Kamp JC, Jonigk DD, Hinrichs JB, et al. Recurrent Life-threatening Pneumonitis in a 37-Year-Old Woman. Chest. 2020;158(3):e127-e132. doi:10.1016/j.chest.2020.03.066

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