周末文摘 探讨药物临床试验生物样本流通环节常见问题及风险前置化管理措施

引用本文

赵同香,蒋向明,王海英,马丽萍*.探讨药物临床试验生物样本流通环节常见问题及风险前置化管理措施[J].中国食品药品监管,2021(3):44-51.



赵同香

北京大学首钢医院

ZHAO Tong-xiang

Peking University Shougang Hospital

蒋向明

北京大学首钢医院

JIANG Xiang-ming

Peking University Shougang Hospital

王海英

北京大学首钢医院

WANG Hai-ying

Peking University Shougang Hospital

马丽萍＊

北京大学首钢医院

MA Li-ping

Peking University Shougang Hospital

摘  要 / Abstract

目的：回顾性分析药物临床试验生物样本流通环节的常见问题和原因，探讨风险前置化管理措施方法：总结2012年7月～2019年12月本院临床试验质控过程中发现的生物样本流通环节的问题，分析原因并提出可行的风险前置化管理措施结果：本院已结题的78项临床试验项目质控记录表共计236份，包含44个生物样本流通环节的问题其中，生物样本相关知情同意问题2个(2/44，4.55%)样本采集环节问题16个(16/44，36.36%)样本处理环节问题8个(8/44，18.18%)样本保存和运输/转运环节问题16个(16/44，36.36%)生物样本人类遗传资源管理问题2个(2/44，4.55%)其可能原因包括：样本管理人员未按照方案和样本管理的标准操作规程(standard operating procedure，SOP)处理样本样本分析相关仪器设备未及时校准和受试者依从性差等根据可能原因，共提出7条可行的前置化风险防范措施

Objective:Retrospectively analyze the common problems with biological samples during drug clinical trials and their causes,and explore measures for pre-risk management.Methods:By summarizing problems with biological samples discovered in quality control from July 2012 to December 2019,analyze causes for these problems and propose measures for pre-risk management.Results:44 problems with biological samples are found in 236 quality control records for 78 clinical trial projects,including:2 related to informed consent for biological samples (2/44,4.55%),16 related to sample collection (16/44,36.36%),8 related to sample processing (8/44,18.18%),16 related to sample storage and transport/transfer (16/44,36.36%),2 related to management of human genetic resources (2/44,4.55%).Possible causes include:personnel responsible for sample management did not follow trial protocol and SOP for sample processing;equipment for sample processing were not calibrated in time;and low compliance on the part of trial subjects.Based on the possible causes,7 risk prevention measures are proposed.Conclusion:Problems with sample collection,storage and transportation are the most common problems of biological sample circulation during clinical trials.Taking pre-risk management measures and whole process quality control will further improve management of biological samples during clinical trials and ensure the quality of clinical trials.

关 键 词 / Key words

生物样本；风险管理；临床试验；常见问题；前置化管理

biological samples; risk management; clinical trials; common problems; pre-risk management

药物临床试验的规范程度直接关系到试验药品研发的成败[1]在临床试验的整个过程中，生物样本的规范管理对试验结果的准确性起着关键作用，是保证试验数据真实可靠可溯源和保护受试者权益和安全的重要前提条件药物临床试验生物样本(以下简称生物样本)是指按照药物临床试验方案的要求，从临床试验受试者采集的需要进行分析的材料(如血浆血清尿液粪便组织和细胞等)[2]本研究通过分析生物样本流通环节的常见问题，探讨风险前置化管理的措施，以促进临床试验生物样本流通环节的规范管理，保证临床试验的质量



根据药物临床试验质量管理规范(GCP，2020年版)[3]药物临床试验数据现场核查要点(2015年)[4]，以及本院临床试验质量控制的标准操作规程的要求，对试验项目进行质控机构办质控员对每个项目至少进行3次质控，质控时间点分别为：受试者入组第1～3例时(也可以1～3例分别质控)入组受试者数为计划入组数量的50%时入组完成时质控比例为质控病例数占项目入组病例总数的50.00%以上

收集2012年7月～2019年12月本院已结题的78项药物试验质控记录表，共计236份汇总质控发现的生物样本流通环节的问题(图1)，分析其原因并探讨临床试验生物样本风险前置化的管理措施2.1 一般情况

78项试验的236份质控记录表中，共发现44个生物样本流通环节的问题，具体归类为：生物样本相关知情同意问题2个(2/44，4.55%)样本采集环节问题16个(16/44，36.36%)样本处理环节问题8个(8/44，18.18%)样本保存和运输/转运环节问题16个(16/44，36.36%)生物样本人类遗传资源管理问题2个(2/44，4.55%)每一类别的具体问题如图2～6所示

2.2生物样本流通环节的问题及原因分析

2.2.1生物样本相关知情同意问题及原因分析

生物样本的采集量采集频率和样本用途等均应充分告知受试者，受试者表示知情同意并签署知情同意书[5-6]此过程发现的问题：某研究者发起的研究，其知情同意书未涵盖研究方案要求的所有关于样本采集的内容，研究者也未告知受试者缺少的内容某试验生物样本需送国外检测，知情同意书未提及，研究者也未告知受试者

对以上问题进行分析，可能原因：知情同意书的设计由申办方主导，研究者参与较少或研究者未认真审核知情同意书，导致知情同意书设计缺陷研究者临床工作繁忙，对GCP管理的意识不够深入，对研究者职责履行认识不充分，未告知受试者知情同意书缺少的内容

2.2.2 样本采集环节的问题及原因分析

最常见的问题为未按方案规定的时间采样其主要原因：受试者对方案依从性差，患者访视超窗，导致样本采集时间超窗患者因体力状况不佳(尤其是肿瘤患者)，无法来院访视，导致样本未按要求采集研究者因不熟悉方案工作繁忙或没有及时核对方案等，导致未在方案规定的时间内开具生物样本采集单

较为常见的问题为记录的样本采集时间在检验时间之后和漏采其主要原因：样本采集时间或样本分析时间参考的时钟等设备不一致，或未经过及时校准[如同步全球定位系统(global positioning system，GPS)时钟医院普通钟表手机等]，导致时间记录不准确或不符合逻辑顺序样本采集人员对方案不熟受试者依从性差等

其他问题为样本的凝血或溶血和组织样本检测结果不一致样本的凝血或溶血可能的原因：留置针未充分放好或定位不准确采血护士经验不足和相邻采血点间隔过长引起留置针阻塞采血时过度挤压或采完血剧烈摇晃等[7-8]有关组织样本的问题，如某基因位点研究中心病理检测结果为阳性，而第三方检测结果为阴性，两方检测结果不一致导致该问题的可能原因：取材人员经验不足，取样不熟练组织样本离体时间过长检测方法精密度和准确度不符合要求等

总之，对研究者取材人员样本管理人员和检测人员开展培训，加强受试者管理，优化样本采集环节和科室间样本交接的标准操作规程(standard operating procedure，SOP)，缩短样本管理时间，提高样本流通环节时钟的同步性校对，对提高样本结果的准确性非常重要[9]

2.2.3 样本处理环节问题及原因分析

由于样本不同，样本处理的方式也略有不同如需外送的血液样本处理过程包括：静置离心和移液分装尿液和粪便等样本采集后，可直接送到研究中心的检验科或实验室检测；病理组织采集后，需要快速冰冻或固定样本，之后进行切片RNA和DNA蛋白提取等

样本处理环节最常见的问题包括：样本处理时间超过方案规定的时间(如方案规定的离心时间为

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