谢安木：从国际最新指南看帕金森病运动波动的临床管理丨NCN2019

中华医学会第二十二次全国神经病学学术会议在青岛胜利召开，来自青岛大学附属医院的谢安木教授结合国际最新指南对“帕金森病运动波动的临床管理”进行了精彩地演讲。...





导读

中华医学会第二十二次全国神经病学学术会议在青岛胜利召开，来自青岛大学附属医院的谢安木教授结合国际最新指南对“帕金森病运动波动的临床管理”进行了精彩地演讲。

从Braak的疾病进展（Braak分期）来看，当达到临床中晚期（5.6期）时，病患会出现运动并发症和非运动症状，例如：运动波动、剂末现象和”开-关”现象等；视幻觉、痴呆等精神症状。➤ 疾病严重程度：疾病严重程度是导致运动并发症的一个重要危险因素，疾病越严重，越容易出现运动并发症。

➤ 病程：病程是异动症与剂末现象的独立危险因素。

➤ 年龄：起病年龄早是发生异动症的独立危险因素，起病年龄＜50岁是发生异动症及症状波动的独立危险因素。

➤ 左旋多巴剂量和治疗时程：运动并发症的发生与左旋多巴治疗存在相关性，而异动症的发生与左旋多巴日剂量相关。

➤ DA受体激动剂：短效DA及普拉克索等新型DA均可导致运动并发症的发生。

➤ 震颤：研究显示震颤对DK具有独立影像。运动并发症防治是PD治疗的目标之一，运动波动是最常见的运动并发症。以下为运动波动常见类型：

1. 剂末现象（weaking off）指在下一次预定剂量的抗帕金森药物服用之前，出现可预测的一种或者多种帕金森病征兆或症状。

2. 开关现象（on-off phenomenon）症状在突然缓解开期“和加重”关期“间波动，开期常伴异动症，与服用左旋多巴时间、左旋多巴血药浓度无关，较难处理。

3. 开期延迟左旋多巴对症状不能完全控制及左旋多巴起效时间晚，造成左旋多巴有效时间减少，还有可能出现无”开期“现象。

4. 冻结现象（freezing phenomenon）表现为起始运动的短暂困难或尽管有步行的意图，前进明显减少，持续数秒至数十分钟。

5. 急性运动不能➤ 急性运动不能是帕金森病的突然加重，其特征是持续数天的无运动状态，抗帕金森药物治疗效果不佳；

➤ 这种现象不同于“剂末现象”和不可预测的“关”期，有时可能发生在之前未接受过左旋多巴治疗的患者中；急性运动不可能诱发系统性感染或其他可能导致帕金森症突然恶化的并发症，会产生严重后果，有时需要住院才能纠正根本原因。因为剂末现象（疗效减退）通常为运动并发症的首发症状，因此早期识别运动并发症尤为重要。由于每个患者的剂末现象症状体征各不相同，难以被识别，通常症状较突出或致残时才开始治疗。此外，传统的评估量表较剂末现象调查问卷的准确性差。

WQQ-9（wearing-off questionnaire-9）汇集9种最为重要的PD临床筛查，运动障碍学会（MDS）推荐其可用于PD患者剂末现象的诊断筛查：震颤（如手、臂、腿等）；任何动作迟缓（如步行、进食、穿衣等）；情绪变化；身体任何部位的僵硬；疼痛/酸痛；灵活性减退（如系扣、书写困难等）；思维混乱/迟钝；惊恐发作、焦虑；肌痉挛（如臂、腿、足等）。如果有一项以上症状出现，并在下次服药后得到改善或消失，则说明“剂末现象已经存在”。2018 MDS国外权威指南对帕金森运动波动治疗的循证医学建议：左旋多巴剂量调整或联用多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制剂、COMT抑制剂（临床有效）。

依据2018国际帕金森与运动障碍学会循证综述：帕金森运动症状治疗的最新进展，循症建议进行预防延缓症状波动的治疗以及采用多巴胺能药物治疗症状波动（见下图）。

1. 剂末现象（weaking off）

（1） 饮食及胃肠环境调整

➤ 给药时避免蛋白质饮食或空腹服药，餐前30至60分钟或餐后60至90分钟用药；

➤ 根除幽门螺杆菌可改善PD患者左旋多巴吸收、降低运动波动；

➤ PD患者患小肠细菌过度生长（SIBO）的几率高于正常人，并且SIBO可能干扰左旋多巴吸收并导致运动波动。

（2） 对左旋多巴剂量和间隔进行调整

➤ 对于低剂量服用左旋多巴（＜200mg）并且没有副作用的患者，最初可以通过增加左旋多巴的剂量来控制“剂末现象”；

➤ 对于晚期PD者，当出现峰值剂量运动障碍时，可缩短用药间隔，增加给药次数，同时减少用药剂量（即较小但更频繁的剂量）。这种策略可能需要在一天结束时再次用药，特别是计划在晚上活动的患者；

➤ 标准片改控释片，剂量增加20-30％（C-ANN，B-NICE）：延长L-dopa作用时间；早期、夜间。

（3） 辅助性多巴胺能治疗

当左旋多巴“剂末现象”的作用不明显时，可加用多巴胺受体激动剂，COMT抑制剂，MAOB期剂缩短“关”期；一次添加一种辅助药物，从最低有效剂量开始（剂量滴定）可以帮助减少多巴胺能副作用辅助药物的应用可能加重运动以及多巴胺能副作用（例如，体位性低血压，冲动控制障碍），应根据患者、疾病和药物的特征进行个体化选择。

多巴受体激动剂一普拉克素、罗匹尼罗、罗替高汀；左旋多巴的剂量应相应降低或调整；多巴胶受体激动剂联合左旋多巴应于65岁以上的患者应用；COMTOE抑制剂：恩他卡朋较安全，为首选；托卡朋与暴发性肝毒性有关，不推荐；方案中加入COMT抑制剂制时，左多巴胺剂量应减少10%至30%，以免加剧峰值剂量运动障碍和其他多巴胺能副作用。

（4） 设备辅助和手术治疗

深部脑刺激（DBS）对原发性PD；服用复方左旋多巴曾有良好疗效明显下降或出现严重症状波动，影响生活，但此法不适用于患有痴呆和严重精神疾病的患者；设备辅助方面，通过经脾胃空肠造口微泵连续泵入左旋多巴-卡比多巴肠凝胶及微泵持续皮下输注阿朴吗啡也有一定效果。

2. 开关现象（on-off phenomenon）

（1）开关现象处理较难，可尝试口服多巴胺受体激动剂，微泵持续注射L-dopa甲酯、乙酯或多巴胺受体激动剂，或者加入COMT抑制剂；调整蛋白饮食；手术治疗，如DBS。

（2）当出现不可预测的关期，则必须按需治疗，做皮下注射阿扑吗啡或吸入左旋多巴进行处理，对突然出现的关期、早晨关期状态、以及缩短预定左旋多巴剂量之间剂末现象有效，已于2018年12月被FDA品准用于治疗关期。

 

3. 无开现象/开期延迟（Failure of the “on” reponse）

（1）进行饮食调整，给药时避免蛋白质饮食或空腹服药；治疗胃轻瘫和便秘：促动力药物胃复安会恶化帕金森病症状；吗丁啉不会加重帕金森病症状。

（2）调整给药方案：如果可预测，通常在“开”期失败前一小时加入一剂左旋多巴；减少关期时间，同“剂末现象”治疗。

4. 冻结现象（freezing phenomenon）

（1）左旋多巴反应性冻结发生在剂末现象的关期，通常可缩短左旋多巴剂量间隔或增加左旋多巴剂量以避免关期发作；加用多巴胺受体激动剂效果差，甚至可能加重冻结现象；

（2）当冻结现象发生DBS敏感运动波动时，可选择DBS治疗；在开启发生的冻结现象对任何治疗方式反应都很差，包括抗帕金森药物和辅助及手术治疗。➤ 运动并发症防治是PD治的目标之一，运动波动是最常见的运动并发症；

➤ 帕金森病病程运动波动的主要原因，综合治疗是治疗的重要措施；

➤ 剂末现象通常为首发运动并发症，了解剂末现象有助于早期识别PD患者的运动并发症；

➤ 左旋多巴添加多巴胺受体激动剂、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂治疗，可有效治疗帕金森病运动波动，手术也是较好的手段。

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