早读 支架内为什么会形成血栓？作者翻遍了各大研究

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作者：哈尔滨医科大学附属第二医院 田进伟 袭祥文

作为临床上冠状动脉（冠脉）血运重建的重要方式，经皮冠脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）发展迅速，已成为恢复心肌血运再灌注的重要策略之一，同时PCI术后相关并发症也日益引起人们的重视，其中支架内血栓形成（stent thrombosis, ST）是最严重的并发症之一。哈尔滨医科大学附属第二医院田进伟教授分享支架内血栓的形成机制与防治策略。内容如下，希望对您有所裨益！

明确支架内血栓的分类

经皮冠状动脉介入（PCI）是治疗冠心病的重要手段之一，可明显改善患者的预后，但同时PCI术后相关并发症也日益引起人们的重视，其中支架内血栓形成（ST）是最严重的并发症之一[1]，发生率虽然较低但病死率高达30％～50％。学术研究联盟（academic research consortium，ARC）将支架内血栓分为明确的（definite）、可能的（probable）和可疑的（possible）三类[2]。

明确的ST：指通过造影或者病理确定的ST，通过造影证实的ST并且至少下列中的一项在48小时内发生：新出现的急性缺血症状、急性缺血的心电图表现、心肌坏死标记物增高，或经过尸检检查确定的ST。

可能的ST：在支架植入后一个月内发生的不能解释的死亡；支架植入后与时间无关的，但没有经造影证实的ST和无任何明确原因的与支架植入血管相关的急性缺血。

可疑的ST：从支架植入后30天发生的不能解释的死亡。ST形成机制相对复杂，不同阶段血栓，其机制明显不同。

ST按照时间点分成三个时段：

1）早期ST：支架植入后0-30天，包括急性支架内血栓（支架植入后24小时内）和亚急性支架内血栓（支架植入后24小时-30天） ；

2）晚期ST：支架植入后30天-1年；

3）极晚期ST：支架植入后超过1年。

关于各种ST的流行病学，5年随访研究显示，SES植入后，ST的总发生率为1.4%，BMS植入后ST的总发生率为1.3%，SES极晚期ST的发生率为0.3%，BMS极晚期发生率为0.04%[3]。ST主要归因于手术操作、血小板抵抗、患者用药依从性差、支架贴壁不良、内皮化不良、过敏反应及新生斑块破裂。

支架血栓形成机制的研究与探索

然而在不同阶段，影响ST发生的因素有明显的区别，目前认为急性期ST主要与介入操作相关，包括支架膨胀不全、长支架植入、多支架植入及重叠支架等均有可能增加ST发生的风险。而亚急性、晚期ST则主要与抗栓药物依从性差、支架表面内皮化延迟与晚期贴壁不良等因素有关。

目前关于ST的发生机制仍尚未完全明确，甚至是多种因素协同导致血小板活化、粘附与聚集来诱导血栓形成。另外，随着腔内影像学特别是光学相干断层成像技术（optical coherence tomography, OCT）的发展和应用，新生动脉粥样硬化（neoatherosclerosis, NA）被发现是晚期和极晚期ST发生的最重要因素。

对于不同种类支架植入对支架内新生动脉粥样硬化形成机制与形态差异很大，BMS植入术引发内皮层剥脱，导致血小板聚集、炎症反应、血管平滑肌增殖和迁移，细胞外基质形成等一系列病理反应，造成血管再狭窄，引起局部缺氧与炎症反应，新生血管形成，其病理生理过程类似于原位动脉粥样硬化斑块形成过程。

DES的使用，减少再狭窄现象的发生，但是会引发血管再内皮化过程的延迟以及晚期血栓的发生[4]。组织病理学研究表明，血管内皮化不全，引起持续性慢性炎症细胞浸润，诱发支架小梁覆盖不全，是致支架内血栓形成的重要过程之一[5]。

正常的血管内皮功能和完整的血管内皮结构对抑制动脉粥样硬化起到了重要的防御作用。内皮系统稳态消失，则促进了新生动脉粥样硬化的形成。由于推迟的内膜修复，血液中的炎症细胞能够由受损内皮层浸润到内膜下区域，致支架血管壁处于长期高敏反应，DES内新生动脉粥样硬化形成是一个相对快速的过程，与原位早期斑块缓慢甚至可逆的过程有明显的区别。

在DES植入1-3年，就能发现由于新生斑块破裂引发的ST，甚至在可降解的药物支架内也发现支架内新生动脉粥样硬化斑块继发血栓形成。DES植入后，NA的发生可能主要与聚合物涂层诱导的炎症反应及抗平滑肌增殖药物引起的内皮愈合延迟和功能不全有关[6]，并诱发单核细胞粘附，进而导致动脉粥样硬化的发生。尸检研究更进一步将新生动脉粥样硬化定义为具有或不具有坏死核心的新生内膜内富含脂质的泡沫巨噬细胞[7]。

近年来，生物可降解支架（BVS）的出现将支架的技术带入了一个新阶段，对比BMS、DES，其更利于血管的正性重构和能够承载抗增殖药物等多项优点，逐渐进入临床医生的视野。然而，在可降解支架植入后的随访研究中，分别在10个月、18个月行OCT检查发现，42.1%的患者植入的BVS发生支架不连续，18.4%的患者出现了支架内的新生动脉粥样硬化[8]，这也是BVS支架内血栓发生率较高的原因之一，是BVS未来需要解决的重要问题。

加强个体化治疗，预防支架血栓的形成

针对早期支架内血栓的形成，优化手术策略将是防治急性期支架内ST的重要方式。腔内影像学检测手段如OCT与IVUS，能提供管壁横截面的面积、分辨斑块的大小、成分及分布情况，可以发现支架植入后支架的膨胀不足和贴壁不良，指导下选择植入支架大小与植入策略，对减少急性ST发生起到至关重要的作用，目前IVUS与OCT都已经在ESC指南中得到IIa推荐。

晚期和超晚期支架内血栓的防治不仅要利用目前信息化技术有效管理患者的抗栓治疗，提高其依从性，监测效果，更应对患者进行个体化的抗栓治疗。

支架植入后双联抗血小板治疗的最佳持续时间现仍是不清楚的，尤其在一些高缺血或高出血风险患者人群，合理的抗血小板治疗方案尤为重要。另外，支架平台优化也是一个重要的方式，在当今如火如荼的转化医学研究中，我们应当从基础科研中进一步的探求支架内血栓的形成机制，整合目前支架平台的优劣点，研发新型支架服务于临床降低支架内血栓。

参考资料
[1]N Egl J Med. 2007; 356 : 1059-60.
[2]Circulation . 2007, 115 : 2344-2351.
[3]N Egl J Med. 2007; 356 : 1030-9.
[4]J Am Coll Cardiol. 2006, 48(1) : 193202.
[5]Circulation. 2009; 120(5) : 391-399.
[6]JACC Cardiovasc Interv. 2011; 4 : 1075-1078.
[7]J Am Coll Cardiol. 2011; 57 : 1314-1322.
[8]J Am Coll Cardiol. 2017; 70 : 2330–44.

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